新型F-18标记的取代吡唑并嘧啶肿瘤显像剂研究

因PET显像相对诊断率高、特异性强、评价疗效好的特点，发展非常迅速。而肿瘤的治疗关键在于早发现，从18F标记药物的研究中寻找性能好的肿瘤显像剂更符合肿瘤诊断药物的发展要求。我国医院PET的使用率成指数倍增长，而自研的18F标记药物却是空白。氟-18标记的显像剂仍存在许多假阳性诊断，因此新型18F标记肿瘤显像剂研究是新世纪核药学界的焦点课题。现已证实吡唑并嘧啶结构具有亲肿瘤性质，在肿瘤中吸收很高，最大峰值出现在30～120min,是难得的药物结构体系。本项目希望在我们现有基础上通过糖、氨基酸等修等饰其结构设计新型取代吡唑并嘧啶肿瘤诊断剂，研发出对肿瘤选择性强、毒性低、特异性高、评价疗效好的具有自主知识产权的新型18F标记诊断药物，填补我国在该领域的空白。该项目如果取得成功，将对我国的新药研发、PET的推广和经济发展具有重大意义，请求大力支持。

因PET显像相对诊断率高、特异性强、评价疗效好的特点，发展非常迅速。而肿瘤的治疗关键在于早发现，从18F标记药物的研究中寻找性能好的肿瘤显像剂更符合肿瘤诊断药物的发展要求。我国医院PET的使用率成指数倍增长，而自研的18F、Tc99m标记药物却是空白。通过对本项目的研究发现：吡唑并嘧啶结构具有亲肿瘤性质，在肿瘤中吸收很高，最大峰值出现在30～120min,是难得的药物结构体系。我们通过引入取代基修饰其结构得到了一系列新型取代吡唑并嘧啶、喹唑啉等标记物，对所合成的吡唑并嘧啶类化合物的前体进行了18F标记，得到了系列放射性目标物，发现其稳定性高、Logp适中，进而进行了生物分布、自显影、肿瘤显像等生物研究，发现多数标记物在肿瘤中的初始摄取量较小，但是随时间推移而变大，在20—60min时放射性活度摄取量（ID%/g）达到峰值5-7, 随后再慢慢变小，显示了肿瘤中较好的滞留效果。另外各个组织和器官也都有较大的吸收。但是非靶组织中的摄取量随着时间的推移，都有逐渐较少的趋势（部分标记物在肿瘤中的吸收见图1）。研发出了3个对肿瘤选择性强、毒性低、特异性高、评价疗效好的具有自主知识产权的潜在18F标记诊断药物。根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物构效关系的研究，设计合成了两类99mTc 吡唑并[1,5-a]嘧啶类配合物，发现两个具有特异性和靶向性的潜在SPECT 肿瘤显像剂。4-苯胺喹唑啉类的放射性标记化合物具有肿瘤显像和治疗潜力，新18F标记喹唑啉在肿瘤中都有较高的放射性积累，且血清除速率较高。其中18F标记的三个喹唑啉类化合物都有优于18F-FDG的肿瘤绝对摄取量和肿/肉值，尤其16b在60min时肿/肉值值达到7.70，优于现今最好的肿瘤显像剂18F-FDG，有利于呈现清晰的显像效果。以氨基酸受体为模拟物，对氨基酸和肽的标记、合成及生物活性进行了系统研究[28—38]，合成了三类19F取代的化合物和18F标记物，研究发现某些18F标记的氨基酸和肽的生物分布具有很好的肿瘤吸收，在血液中的清除也很快，显像效果良好，摸索出了一条相对比较有效的研究18F标记的肿瘤显像剂的方法。另外在该基金的资助下发现了三个对肝癌、肺癌和前列腺癌有较高活性、极有可能成为新型抗癌药物。申请专利8个，授权专利6个，发表相关14篇，其中Sci文章12篇，培养博士研究生3名，硕士研究生4名。