BODIPY敏化Ru(II) arene光活化抗癌药物的研究

Photoactivated chemotherapy provides the opportunity for control over when and where a drug is activated, resulting in a greater specificity of drug action. Ru(II) arene complexes are one type of appealing photoactivated anti-cancer drugs, however, the short photoactivation wavelength limits their clinical applications. We plan to design and synthesize novel BODIPY-modified Ru(II) arene complexes. The energy transfer from the excited singlet state of the BODIPY chromophore to the 3MLCT state of the complex may be utilized to red shift the photoactivation wavelength of the Ru(II) arene complexes markedly. The modification of BODIPY may also make the cellular imaging of the Ru(II) arene complexes possible. Furthermore, photoactivated chemotherapy and photodynamic therapy may be combined effectively in the BODIPY-modified Ru(II) arene complexes. The research may open a new avenue for the development of more efficient photoactivated anti-cancer agents based on the photoinduced ligand dissociation mechanism.

光活化抗癌药物仅在适当波长照射下才体现出抗癌活性，因此可以通过在时间和空间上对光照的控制提高药物对肿瘤的选择性，降低药物毒副作用。Ru(II) arene配合物是一类极具潜力的光活化抗癌药物，但光活化波长过短是限制其临床应用的主要弊端。本项目拟利用在长波长具有强吸光能力的BODIPY类光敏染料修饰Ru(II) arene配合物，借助BODIPY激发单重态到配合物MLCT三重态的能量传递，大幅度延长其光活化波长。BODIPY的修饰还将使Ru(II) arene配合物的细胞成像研究成为可能，并有望发展成为光活化化学疗法和光动力疗法相结合的新型抗癌药物。本项目研究将为基于光诱导配体解离机制的金属配合物光活化抗癌药物的研发提供新思路。

Ru(II) arene配合物是一类极具潜力的光活化抗癌药物。但其光活化波长过短，限制了临床应用。本项目拟利用在长波长具有强吸光能力的BODIPY等光敏染料修饰Ru(II) arene配合物，藉此大幅度延长其光活化波长，主要研究结果如下：(1)制备了Ru(II) arene配合物[(η6-p-cymene)Ru(bpy)(py-BODIPY)]2+，其最大吸收波长红移至504 nm，消光系数高达1.11 × 105 M-1cm-1，光解离效率4.1%。研究表明，由BODIPY到Ru(II) arene的光诱导分子内电子转移作用使单齿配体吡啶携带正电荷，显著降低了单齿配体的配位能力。(2)设计合成了两种新型Ru(II) arene配合物[(η6-p-cymene)Ru(L) (py-I-BODIPY)]2+ (L = bpy, 2-pydaT)，它们既能发生光诱导单齿配体解离，又具有高的单重态氧量子效率（0.68和0.63），兼备光动力疗法（PDT）和光活化化学疗法（PACT）双重活性。(3)设计合成了Ru(II) arene配合物[(η6-p-cymene)Ru(bpy)(py-Fc)]2+，其吸收光谱拓展到600 nm，具有高的单齿配体光解离效率，还能同时产生羟基自由基和单重态氧，能够光断裂DNA，并能光活化灭活人卵巢癌细胞SKOV3和人肺腺癌细胞A549。(4)进一步设计合成了Ru(II) arene配合物[(η6-p-cymene)Ru(dppn)(py-Fc)]2+，dppn配体的引入使配合物光诱导单齿配体解离效率降低，·OH和1O2效率略有增加，与DNA嵌插结合能力显著提升。结果，DNA光断裂能力更强，对SKOV3和A549癌细胞的光毒性更高。(5)以磺酸基取代吡啶为双齿配体，设计合成了钌配合物[Ru(bpy)2(py-SO3)]+，光照下磺酸基取代吡啶配体可以Ru-O键均裂模式解离，产生高反应性自由基物种和配位不饱和钌片段，可在无氧环境下同时实现DNA共价结合和断裂，兼具PACT和PDT双重活性。(6)利用偶氮基团修饰吡啶单齿配体，设计合成钌配合物[Ru(bpy)2(py-azo-py)2]2+,只有在谷胱甘肽存在条件下，该配合物才能发生光诱导单齿配体解离，这种谷胱甘肽响应的光活化化疗活性有望进一步增强钌配合物对肿瘤细胞的选择性，降低药物毒副作用。