靶向Flt-3的新型小分子抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common and aggressive form of acute leukemia in elderly people. FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) is aberrantly active in many cases of AML. The discovery of FLT3 inhibitors has attracted much attention in recent years. We have discovered a series of pteridin-7(8H)-one derivatives, which exhibited great FLT3 inhibition activity. Stucture-activity relationship was clarified by molecular modeling and docking. Further in vitro and in vivo anti-AML studies would be carried out in MV4-11 cell line and xenograft model to illustrate the mechanism of action of representative compounds.

FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT3）及其配体的过度表达和异常激活，与急性髓系白血病（AML）的不良预后、易复发等特点密切相关。开发高效低毒的新型FLT3小分子抑制剂对于AML治疗具有重要的现实意义。本研究发现了一系列新型靶向FLT3的嘧啶并二氢吡嗪酮类衍生物，分子水平抑制活性达到納摩尔级。我们通过同源模建和分子对接，对该系列化合物进行系统的结构研究，初步阐明化合物的构效关系，为后续结构优化作出指导。此外，我们将在细胞水平对上述分子进行评价，揭示化合物对FLT3-ITD突变细胞株MV4-11的增殖抑制和对FLT3以及下游关键信号通路的影响，并将建立人AML细胞MV4-11裸小鼠移植瘤模型，对代表化合物进行深入抗肿瘤活性研究。

FLT3是治疗急性髓细白血病的重要靶点。我们设计合成了一系列喋啶酮类衍生物，初步阐明其构效关系。其中部分高活性化合物，对FLT3分子水平抑制活性达到单纳摩尔级，对部分FLT3耐药突变结合能力达到亚纳摩尔。研究表明，代表化合物能通过抑制FLT3及下游信号通路磷酸化，选择性抑制FLT3-ITD突变依赖的AML细胞株增殖。候选药物能诱导AML细胞株发生G0/G1期阻滞，并诱导肿瘤细胞凋亡。对MV4-11皮下荷瘤模型，候选药物能显著抑制肿瘤生长。相关研究已申请中国专利，部分结果发表在药化领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry。