MicroRNA-29c抑制胰腺癌发生和转移的分子机制研究

寻找灵敏有效的肿瘤标志物及治疗靶点一直是胰腺癌研究的热点，通过 microRNA表达谱分析，鉴定在胰腺癌中表达量显著变化的microRNA，不仅可以扩展我们对肿瘤发生机制的理解，而且为肿瘤诊断和治疗策略提供新策略。通过对大量胰腺癌临床样本进行高通量microRNA定量分析，发现miR-29c在肿瘤中的表达明显低于非肿瘤正常胰腺组织。在胰腺癌细胞中提高miR-29c表达量，能抑制癌细胞的迁移、粘附和侵袭，并通过促进细胞凋亡，最终抑制肿瘤细胞的增殖。并发现Ras信号通路可能参与miR-29c的转录调节。在此基础上，本课题将探究miR-29的上游调节因子和下游靶向基因，探明其在肿瘤细胞中的主要信号通路，研究其在胰腺癌不同病理分期与肿瘤分级中的表达差异，最终阐明miR-29c对胰腺癌抑制作用的分子机理，建立胰腺癌早期预警和预后监测系统，为体外诊断及microRNA靶向治疗提供理论和实验依据。

我们利用Transwell方法检测了pre-miR-29c高表达的胰腺癌细胞系Panc1和MIApaca2细胞侵袭的能力，发现pre-miR-29c高表达明显抑制了肿瘤细胞侵袭的能力。发现K-Ras突变以及IGF信号可以通过激活PI3K/AKT信号通路抑制miR-29c的表达量。为了找到肝癌干细胞的关键基因，我们分析了多个转录组数据库，发现ZIC2在肝癌和肝癌干细胞中高表达。发现了ZIC2在肝癌和肝癌干细胞中高表达并在肿瘤干细胞中起关键作用，并证明了ZIC2通过影响OCT4通路影响干性。NURF在肝癌干细胞中高表达并在和肝癌的临床过程中起重要作用。阐释了ZIC2结合到OCT4的promoter上并且招募NURF复合物的作用机制。通过体内体外大量的实验，证明了ZIC2与肝癌的起始和进展有密切关系。