蛋白质磷酸酶PP2A在Th17细胞分化和炎症性自身免疫性疾病中的作用和机制研究

Dysregulation of Th17 differentiation is linked to the initiation and pathogenecity of various autoimmune diseases. Previous clinical researches have revealed higher expression level and catalytic activity of PP2A in peripheral T cells from SLE（Systemic Lupus Erythematosus）patients than those from healthy controls. Similarly, forced overexpression of PP2A in mice increased their susceptibilities to autoimmune glomerulonephritis due to elevated IL17 production. We thus hypothesize that excessive activation of PP2A might increase autoimmune disease susceptibility through promoting Th17 differentiation. Indeed, we observed decreased Th17 differentiation and EAE development in PP2A conditional knockout mice. This proposal will continue our study to illustrate the mechanisms how PP2A regulate Th17 differentiation. Our results may help the development of new therapeutic strategy for Th17 related autoimmune diseases.

Th17细胞分化异常和多种自身免疫性疾病有关，也是近年来免疫学研究热点之一。文献报道系统性红斑狼疮病人外周血T细胞中PP2A表达及活性增高。在小鼠T细胞中过表达PP2A可使IL-17分泌增加和对自身免疫性肾损伤敏感性增加。我们由此推测PP2A过度活化可能通过促进Th17细胞分化来增加对自身免疫性疾病的易感性。我们构建了T细胞特异性PP2A条件性敲除小鼠，发现T细胞中敲除PP2A导致CD4+ T细胞向Th17细胞分化能力明显减弱，MOG多肽诱导的小鼠EAE发病率和发病程度显著下降。本课题将在此基础上，进一步明确PP2A在Th17分化过程中的调控作用，深入研究PP2A在Th17分化过程中的调控机制，包括揭示可能参与的具体信号调控事件、寻找其作用靶标、明确其催化的磷酸化修饰位点等。本项目的完成有望为现有的Th17分化调控机制提供补充，同时为寻找新的药物靶点治疗自身免疫性疾病提供理论依据。

既往的研究表明，磷酸酶PP2A表达水平与系统性红斑狼疮(SLE)的临床严重程度以及和IL17A细胞因子过度产生呈正相关，提示了PP2A在控制TH17分化和自身免疫炎症中的潜在作用。本项目通过构建T细胞特异性PP2A条件性敲除小鼠，发现T细胞中敲除PP2A导致CD4+ T细胞向Th17细胞分化能力明显减弱，MOG多肽诱导的小鼠EAE发病率和发病程度显著下降。本项目还进一步深入研究PP2A在Th17分化过程中的调控机制，发现PP2A缺失削弱了SMAD2的C端磷酸化，但增加了SMAD3的C端磷酸化。这些磷酸化变化改变了SMAD蛋白与RORγt的结合，并影响了其转录活性，因此降低了Il17a基因的转录。我们的实验还发现，PP2A抑制剂能降低TH17分化并缓解小鼠EAE症状。总之，这些数据表明磷酸酶PP2A对 TH17分化至关重要，并且抑制PP2A可能是控制TH17驱动的自身免疫性疾病的一种可能的治疗方法。