促炎症消退介质脂氧素对帕金森病的治疗作用及其机制初探

慢性神经炎症是帕金森病（PD）中多巴胺能神经元进行性变性的驱动力，小胶质细胞过度激活是其主要特征。当前针对神经炎症的治疗策略主要是抑制炎症的启动及发生，虽然可以延缓炎症的发生发展，但削弱了炎症的有益作用，并导致炎症迁延不愈。炎症在启动的同时就规划了自身的消退，适时促进炎症消退是更为合理的治疗措施，既能保留炎症的有益作用，同时还能避免抑炎措施导致的炎症迁延不愈。脂氧素是重要的促炎症消退介质，我们初步发现脂氧素可减轻PD模型的多巴胺能神经元损伤，因此提出以"促进炎症消退"为切入点的PD治疗新策略。本课题拟分别采用脂多糖（LPS）和神经毒素（MPTP或MPP+）建立不同机制的PD在体和离体模型，观察脂氧素对于PD模型的治疗作用及炎症动态演变规律的影响；然后从脂氧素对小胶质细胞功能的调控入手，探讨脂氧素对PD治疗作用的机制，为应用脂氧素治疗PD奠定坚实的理论基础。

本项目主要研究了促炎症消退介质脂氧素对帕金森病的治疗作用及其机制。首先，明确了脂氧素可以减轻帕金森病模型鼠的神经损伤；其次，研究脂氧素的作用机制，着重研究脂氧素对小胶质细胞功能的调控，发现脂氧素可以抑制小胶质细胞是否促炎细胞因子，主要涉及MAPKs-AP-1、NF-kB信号通路；脂氧素可以抑制活性氧的生成，主要在于抑制NADPH氧化酶的活性及p47亚基转位；脂氧素还可以激活Nrf2，从而诱导HO-1表达，增强抗氧化能力。