金纳米棒的树枝状高分子修饰在肿瘤光热治疗中的研究

金纳米棒Gold nanorods (GNRs)介导的肿瘤光热治疗因其治疗过程的非创伤，非介入，以及显著的效果已成为肿瘤治疗领域研究的前沿热点。但是，金纳米棒的细胞毒性和主动靶向性差的问题限制了其进一步的应用。本项目拟选择性质优良的树枝状高分子材料和靶向分子，组装金纳米棒主动靶向系统，以降低肿瘤光热治疗过程中金纳米棒的细胞毒性并提高其主动靶向功能。研究目标在于通过树枝状高分子对金纳米棒的表面修饰与表征，主动靶向系统的生物安全性考察和肿瘤光热治疗效果等多方面研究，建立不同树枝状高分子材料修饰金纳米棒的物理化学方法，表征树枝状高分子材料与金纳米棒的偶联效果并构建金纳米棒主动靶向系统，揭示其肿瘤靶向效率与靶向系统的组成、结构和特性的内在关系，认识其作用机理，并为新型树枝状高分子－金纳米棒主动靶向系统应用于肿瘤光热治疗，在细胞和整体动物水平提供实验依据。

经过三年的研究，我们发现特定表面修饰的金纳米棒能选择性地有效杀死肿瘤细胞，通过选择性进入肿瘤细胞的线粒体，破坏线粒体的结构和功能，引起肿瘤细胞死亡，而对正常细胞和成体干细胞的结构和功能无明显影响，且成体干细胞可有效排出金纳米棒；制备了介孔二氧化硅包金纳米棒材料用作光控多功能癌症诊断和治疗一体化载体，利用飞秒脉冲激光的光热效应成功地逆转肿瘤细胞的耐药性，并对其抗肿瘤机理进行了深入研究；我们利用聚电解质高分子材料包被的金纳米棒载带发现肿瘤干细胞特异性药物盐霉素，CSCs可摄入更多的纳米药物，由此对CSCs产生更大的杀伤作用。成功构建三种高分子载药纳米粒子分别包载阿霉素和紫杉醇，增强肿瘤药物的靶向和缓释效果，为构建高分子载药金纳米棒打下基础。纳米材料的安全性对其生物医学应用起到至关重要的作用，我们进一步比较了不同金纳米材料的生物分布、代谢、排泄，发现小尺寸的金团簇在通过肾脏排出体外，较大的纳米金材料长期蓄积于肝脏，对生物体造成潜在危险；通过研究细胞内金纳米棒-蛋白质复合体的转运和降解过程，发现牢固吸附的蛋白质层对金纳米棒表面的CTAB双层结构形成物理屏蔽，显著降低了金纳米棒对细胞膜的损伤所造成的急性毒性；对金纳米棒表面进行合适的修饰，可降低毒性，并能通过促进抗原呈递细胞的成熟发挥其免疫活性作用。.上述工作对实现金纳米棒在生物医学领域中的应用具有重要的意义，为实现人工设计细胞器靶向的抗肿瘤纳米载体和药物，为实现癌症诊疗的一体化，发展按需给药和个性化药物提供了新思路。.本项目发表文章27篇，其中IF>10论文8篇，5＜IF＜10论文13篇；申请专利3项，授权2项。文章发表后受到同行极大关注和较高评价：发表在Nano Lett的工作SCI引用94次，入选ESI“近十年高引频论文”，被Nano Lett评为2012年第一季度阅读最多的文章（第五位），欧洲纳米科技评论杂志Nanotimes将此项结果作为国内纳米研究的亮点加以推荐；发表于Adv Mater的论文作为2012年第11期封面文章发表，持续入选Most Accessed 12/2011-11/2012（第16），12/2012-11/2013（第21），SCI引用80次，入选ESI“近十年高引频论文”和“近两年热点论文”，美国国立癌症研究所将这两项工作的研究结果分别评为2011年1月和2012年4月纳米医学的最新进展。