大气颗粒物毒性组分与诱发机体损伤毒理学机制的研究

There are convincing evidences that air pollution has high considerable risk to human health. However, the chemical constituents of particulate matters are quite complicated and vary with location. It is therefore crucial important to study the role of toxic constituents in atmospheric fine/ultrafine particles that cause respiratory diseases and even cancer development and to explore suitable evaluation methods in vitro and in vivo. In this project, we will set up advanced and sensitive methodologies for characterizing the ambient fine/ultrafine particle by integration of nano-characterization and atmospheric aerosol techniques. We will develop the pulmonary surfactant in vitro model to evaluate the direct interaction of pulmonary surfactant and atmospheric fine/ultrafine particles. We will establish an air-liquid interface system to simulate the real exposure and the multilayer co-culture cell model to simulate the respiratory blood barrier, by which the harmful effects of atmospheric fine/ultrafine particles on respiratory system will be assessed. We will develop a portable smart phone biosensor to determine DNA oxidative damage caused by atmospheric fine/ultrafine particles rapidly and quantitatively. Subcequently, the underlying mechanism and related signaling pathways of harmful effects of atmospheric particles will be thoroughly analyzed using high-throughput and systemic biology technology. At the same time, we will continuously monitor the distribution and development of atmospheric particles in real-time and in situ, and more importantly, analyze and find the correlation between the typical components of atmospheric particles and healthy effects. From nano to micro, from cell to animal, from environmental monitoring to real-time and in situ exposure and detection, we will integrate the advanced environmental, nanotechnological and biological methods, to analyze the healthl effects caused by air pollution and to establish appropriate evaluation methods.

大气污染成因复杂，研究大气细/超细颗粒物毒性组分在呼吸系统疾病乃至致癌过程中的作用，探索其诱发损伤的模型和评价方法极为重要。本项目将纳米表征和大气气溶胶技术相结合，建立先进灵敏的表征方法；建立体外肺表面活性剂与大气颗粒物直接作用的离体模型；建立接近人真实暴露水平的气液界面暴露系统；建立模拟呼吸系统气血屏障的多层细胞共培养模型，评价大气细/超细颗粒物不同种类和来源、暴露时间、暴露量、暴露方式、单类成分及多种成分组合对呼吸系统的影响；开发便携式智能手机生物传感器，对DNA氧化损伤快速定量；结合高通量技术全面剖析大气颗粒物可能造成危害效应的分子机制；同步实时连续监测大气颗粒物的发生发展规律，分析典型组分对健康效应影响的相关性。从微观纳米到宏观微米、从细胞到动物、从环境监测到生物实时检测，充分利用环境、纳米与生物等学科领域的先进技术方法解析环境污染导致的生物学效应，建立系统评价方法。

本项目完成了大气细/超细颗粒物的监测、分级采集和系统的物理化学性质表征。建立了大气细/超细颗粒物的气-液界面直接暴露细胞模型，模拟真实暴露环境进行相应的生物学效应评价。揭示了不同粒径和理化特性的大气颗粒物暴露对细胞形态、细胞增殖和凋亡的影响；阐明大气颗粒物暴露对细胞氧化应激、炎症等效应及其机制；大气颗粒物引起细胞EMT转变过程及其相关的信号通路。利用大流量分级采集设备分离收集的不同粒径范围的大气颗粒物进行动物气管滴注暴露，分析不同粒径大气颗粒物的体内健康效应和致病机制。揭示了大气细/超细颗粒物对呼吸系统疾病例如哮喘的影响及其生物学机制；系统研究了大气细/超细颗粒物在肺癌发展过程中的作用及其生物学机制及健康效应影响的相关性。利用生物信息学技术获得了大气颗粒物实际暴露后细胞的信号通路网络图，全面剖析了大气颗粒物可能造成的毒性损伤机制，包括氧化应激、microRNA干扰、免疫系统功能的紊乱、细胞凋亡机制等。建立了敏感、快速且特异性强的评价方法学，可为制定相应的防护和治理措施提供科学依据。取得的研究成果已发表标注项目号的SCI论文27篇。..项目负责人陈春英研究员，2018年获“国家自然科学二等奖（排名第1）”，2019年获“中国毒理学会杰出贡献奖”，2019年作为纳米生物效应与安全性研究集体的“突出贡献者”获“中国科学院杰出科技成就奖”，2018、2017、2014年分别入选Clarivate Analytics公布的“全球高引用科学家”；2017年获中科院第五届“十大杰出妇女”；2016年入选英国皇家化学会会士。项目主要参与人员刘颖，2016年获得国家自然科学基金委“优秀青年”项目资助；“中国毒理学会优秀青年科技奖”；中国科学院青年促进创新会优秀会员。主要参与人白茹晋升高级工程师。主要参与人刘颖和白茹2019年作为纳米生物效应与安全性研究集体的“主要完成者”获“中国科学院杰出科技成就奖”。岳巧丽和李霞获山东省高校科研成果奖二等奖（排名第3、第4）。出站2位博士后，培养2位博士生，8位硕士生。