普利类药物重要中间体的"硅替代"生物合成研究

针对目前化学合成药物新药创制日趋困难的局面，提出在普利类药物重要中间体的原有结构中引入与碳原子性质相近的硅原子，得到具有自主知识产权的新型普利类药物中间体。在构建多样化的醇腈酶酶库的基础上，研究醇腈酶催化合成普利类药物中间体的手性含硅结构类似物，阐明醇腈酶与含硅原子底物的结合机制，探索硅原子对生物催化过程的影响规律，考察普利类药物中间体与其含硅结构类似物生化性质的差异，揭示硅原子的引入对原有结构的影响机理。借助本项目的研究形成具有自主知识产权的手性含硅化合物的生物合成新技术，进一步丰富有机硅化学的基础理论和应用领域，为今后对普利类药物及其他药物实现"硅替代"新药创制奠定基础。

针对目前化学合成药物新药创制日趋困难的局面，本项目在普利类药物中间体前体的原有结构中引入与碳原子性质相近的硅原子，得到了新型普利类药物中间体前体，为普利类药物的“硅替代”新药创制奠定了基础。同时本项目从微生物基因组中成功开发出了新型醇腈酶，可用于相关醇腈类中间体如光学活性扁桃腈的合成，打破了目前醇腈酶仅有植物来源的限制，大大拓展了今后醇腈酶的开发来源范围。通过对反应条件的考察发现，减少水相，降低pH，降低温度，降低底物浓度，可以尽量减少非酶反应，增加转化率和ee值。同时筛选到了具有醇腈酶和腈水解酶两种酶活活性的微生物，尝试进行了一步法全细胞催化制备羟基乙酸和扁桃酸。