SSRIs调控GABA代谢对恒河猴缺血性脑卒中的功能影像研究

Stroke is a leading cause of disability; but no target pharmacological therapy is currently available for reducing disability.Recent studies have shown that there is a new window of opportunity for stroke rehabilitation. After a stroke,tonic neuronal inhibition is increased in the peri-infarct zone. The treatment which counteract the increased tonic inhibition and diminish extrasynaptic GABA receptors function produced an early and sustained recovery of motor function. Modulation of spontaneous brain plasticity by Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs) is a promising pathway for treatment of patients with ischaemic stroke and moderate to severe motor deficit. Therefore, the application of SSRIs was recently proposed to promote movement recovery in nervous system diseases, owing to the induced neuroplasticity.Our experiment want to explore the mechanism of SSRIs regulation metabolism of GABA on non-human primate stroke model using functional magnetic imaging and GABA levels were measured by the research team using magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI), a device typically used to diagnose metabolic and brain disorders. This study will combine the advanced evaluation technology of the brain function, construct the resting state neural network, and establish the individual targeted intervention of the neurological rehabilitation system, optimizing time window of targets treatment in stroke.

脑卒中是导致长期运动功能障碍主要原因，尚缺乏有效降低致残率的靶向药物。研究表明缺血性脑卒中三天后，梗死灶周围γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介导的紧张性抑制将从局限缺血灶向降低患侧兴奋性、加重运动功能障碍发展，卒中后3-7天内给予适当干预减弱GABA的作用，运动功能将明显改善。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）对急性缺血性卒中后患者运动功能恢复的影响在卒中领域可望产生突破性进展。本项目拟SSRIs为靶向干预措施，探索经不同时间窗干预后恒河猴缺血性脑卒中运动功能改善及大脑皮层运动功能激活区的神经网络动态演变，探索皮质重塑与运动功能的相关性，进行差异比较，波谱磁共振监测GABA代谢变化，寻找靶向干预的最佳时间窗，探讨SSRIs调控GABA在卒中康复中的作用机制。

背景：脑卒中是导致长期运动功能障碍的主要原因,尚缺乏有效降低致残率的靶向药物。研究发现急性梗死后梗死灶周围γ-氨基丁酸介导的紧张性抑制将从局限缺血灶向降低患侧兴奋性、加重运动功能障碍发展，因此选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对急性缺血性卒中后患者运动功能恢复的影响在卒中领域可望产生突破性进展，但其神经保护疗效及机制尚不明确。.主要研究内容：本研究采用弹簧圈栓塞法进行恒河猴大脑中动脉梗塞模型的建立，该方法采用经血管介入的方式，创面小，对实验动物的创伤小，造模过程与人类脑卒中过程中的内部微环境更为接近，且该方法能够很好的控制栓塞的区域及再灌注的时间。因此，弹簧圈栓塞法是脑卒中基础研究领域理想的造模方法。本研究将11例造模成功的恒河猴分为2组：SSRIs干预组（8例），对照组（3例）。实验组在术后第3天开始给予盐酸氟西汀20mg溶于纯净水5ml灌喂，每天早上8点，1次/天，持续14天。分别于术后1天，干预后3天、4周、12周对恒河猴进行缺血性脑卒中后神经功能评分及功能磁共振的检查。.结果及关键数据：结果发现实验组与对照组之间的各评分点神经功能的评分改变无明显统计学差异（P=0.836），而对其中的各分项的评分改变量统计分析发现，运动系统评分改变量在干预四周时，实验组较对照组有明显的统计学差异（P=0.042），说明使用SSRIs进行干预可以在卒中早期改善运动功能。通过静息态磁共振的扫描，发现经过干预后试验组中央前回区域的显著激活（5例）。而对照组则表现为缘上回（1例）、顶叶区域的激活（1例）。.意义：通过研究我们发现早期使用SSRIs在提高运动系统功能方面可能具有潜在的价值，同时推测SSRIs使用后神经功能有所改善可能与运动皮层兴奋性增高有关。要进一步明确其神经保护机制，还需进一步扩大样本量，优化实验方案。