乙肝病毒对于胆管细胞癌宿主基因组的插入整合及其机制研究

Primary liver cancer (PLC) is one of the most common malignant tumor in digestive system，and intrahepatic cholangiocarcinoma is the most challenging malignant subtype. Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) is one of the major risk factors for the development of PLC. Previously, we have found that the preference of integration into specific genomic loci, and gene-dense regions, in addition to the characteristics of the inserted HBV fragments endow HBV integration a greater potential to drive oncogenic transformation.This project proposed on the basis of previous research in HBV related intrahepatic cholangiocarcinoma and its adjacent non-tumor tissue . The aim of this research is to clarify the HBV integration sites and characteristics in intrahepatic cholangiocarcinoma, monitor indicators for early detection of associated with hepatitis b virus patients and provide the theory basis for intervention treatment of HBV integration.

原发性肝癌是人类消化系统中最为常见的恶性肿瘤之一，胆管细胞癌是原发性肝癌中恶性程度最高的一种分型。乙肝病毒感染与原发性肝癌发生及浸润关系密切，前期研究中我们发现了乙肝相关肝细胞癌肿瘤及癌旁组织中乙肝病毒的整合特性。在宿主基因组的基因富集区等特定重要区域以及一部分基因组重要关键位点上，乙肝病毒具有显著的整合偏好性。并且乙肝病毒在宿主基因组上关键位点的整合使得肝细胞具有恶性转化的潜能。本课题拟在前期研究基础上，以乙肝病毒感染相关的原发胆管细胞癌及其癌旁组织为研究对象，研究胆管细胞癌基因组中乙肝病毒整合位点及特性，并利用相关细胞生物学手段探索验证乙肝病毒整合后的具体作用，为早期发现伴有乙肝病毒患者提供监测指标和HBV 整合干预治疗提供理论依据。

胆管细胞癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一,通过本课题,我们系统解析胆管细胞癌基因组乙肝病毒整合位点和乙肝病毒基因组整合片段。并从临床出发，找出和乙肝病毒相关胆管细胞癌临床特征密切相关的重要基因。筛选出的具有特征性的胆管细胞癌基因组乙肝病毒整合位点、乙肝病毒基因组整合片段和转录组变化，并进一步结合临床资料解析乙肝病毒整合与临床特征直接的关系。我们的研究将填补这一重要临床问题的认知空白,让临床及基础医学相关领域研究者们进一步了解胆管细胞癌的分子学特性。同时，我们在研究过程中进一步优化了前期发表于《Nature Communications》中的技术方法，进一步精确定位乙肝病毒位于宿主基因组的整合位置。此外，通过对47例胆管细胞癌及18例混合型肝癌配对样本的研究过程中，我们首次证实胆管细胞癌及混合型肝癌基因组中同样存在一系列乙肝病毒整合靶点，并且发现胆管细胞癌及混合型肝癌基因组中乙肝病毒的整合特性与肝细胞癌中具有非常显著的区别。. 通过本课题，我们重点关注并仔细验证其中具有特异性乙肝病毒整合结构基因，明确其基因在胆管细胞癌成瘤过程中的生物学功能，未来将进一步探明其对胆管细胞癌恶性起始浸润及未来临床干预治疗指导的作用及意义。并将进一步研究开发相关检测试剂盒应用于临床病人的相关早期检测。