负调控STAT3和Ror-γ探讨DC-IL-23-Th17轴在银屑病发病中的作用机制

基本信息
批准号:30972654
项目类别:面上项目
资助金额:30.00
负责人:李家文
学科分类:
依托单位:华中科技大学
批准年份:2009
结题年份:2012
起止时间:2010-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:陈宏翔,童强,李延,严小枫,林能兴,李娟,蔡华华,李东升
关键词:
STAT3银屑病IL23IL17Th17细胞
结项摘要

Th17细胞是一种新确立的独立于Th1和Th2之外免疫效应细胞,经DC细胞分泌的IL-23活化后分泌IL-17促进炎症的形成。前期工作中我们发现STAT3在人银屑病皮损中活化,IL-23及Th17相关因子IL-17等显著增高,且转基因鼠角质形成细胞表达激活型STAT3可以自发性或对创伤应答产生与人银屑病极为类似的皮损。根据Th17细胞在经典自身免疫病模型-实验性自身免疫性脑炎动物模型中的作用,本研究提出银屑病的发病可能是STAT3促进naiveCD4+T细胞发育为Th17细胞,Th17细胞经DC细胞分泌的IL-23活化后分泌IL-17等促炎因子促进银屑病炎症的形成;负调控Th17的功能可能是控制银屑病的关键环节。本研究拟通过下调IL-23、STAT3、Ror-γ实现负调控Th17的功能,为以DC-IL-23/IL-17炎症轴作为靶点重建银屑病免疫稳态并在此基础上进行生物学治疗提出新思路。

项目摘要

Th17被确认独立于Th1和Th2之外的CD4+效应T细胞,主要通过分泌IL-17等促炎因子发挥作用。本研究提出银屑病的发病可能是STAT3促进naiveCD4+T细胞发育为Th17细胞,Th17细胞经DC细胞分泌的IL-23活化后分泌IL-17等促炎因子促进银屑病炎症的形成。本课题研究了DC-IL-23-Th17炎症轴活化在银屑病发病中的作用,并应用siRNA技术和人银屑病皮损SCID鼠移植模型,探讨DC-IL-23-Th17轴在银屑病发病中作用。在实施过程中,采集患者外周血(大于50ml)存在一定困难,影响了实验进度,故对研究项目进行一定的调整,从Th17细胞的相关调节因子、角质形成细胞凋亡、IL-36与P38MAPK信号通路等不同角度对银屑病发病机制作用进行了相关研究。.研究结果主要包括:①银屑病中DC-IL-23-Th17轴中IL-17、IL-23都显著升高,其调空因子STAT3的磷酸化水平也增高。.②干扰素调节因子4(IRF4)和干扰素调节因子4结合蛋白(IBP)在银屑病中高表达,提示IRF-4和IBP参与了银屑病的发展过程,控制IRF-4的功能可能是治疗银屑病的一种有效方法。.③银屑病中的促凋亡蛋白HtrAz/omi、抑制凋亡蛋白XIAP和Caspase-3的表达,细胞凋亡异常在银屑病的发病中起重要作用, Caspase-3参与多种因素诱导的细胞凋亡,XZAP和Caspase-3在银屑病的角质形成细胞凋亡中可能起着不同作用,因而XZAP和Caspase-3互相作用间共同维持银屑病的病理增生状态。.④银屑病皮损中IL-36的表达与P38MAPK及NF-KB信号通路的关联,qRT-PCR、Western Blotting及免疫组化结果均证实NF-κBp65在银屑病组中的表达水平显著高于对照组,皮损中IL-36的表达变化与p38 MAPK信号通路及NF-κB信号通路之间的关联可能在银屑病的发病和皮损的炎症进展中占有重要地位。.⑤成功将sh-STAT3转染银屑病角质形成细胞和黑素瘤细胞,并观察了其抑制作用。.结果表明,DC-IL-23-Th17轴在银屑病发病中起重要作用,进一步研究对该炎症轴的调控对研究银屑病的发生机制和新的治疗手段有重要意义。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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