基于PGRN对Treg细胞的调控探讨PGRN在寻常型银屑病中的保护作用及机制

Improvement of psoriasis vulgaris correlates closely with upregulation of T regulatory cells (Treg cells) differentiation and function. The use of agents that promote Treg cells differentiation and function is likely to be a new therapy technique for psoriasis vulgaris. Recently, Progranulin (PGRN) was discovered as a novel ligand of TNF receptors (TNFR). PGRN has been shown to have positive regulatory effect on Treg cells in vitro, but there have been no reports about effects of PGRN on Treg cells in the inflammatory environment. Our previous study has shown that PGRN demonstrates anti-inflammatory functions in psoriasis vulgaris, but its mechanism is unclear. Based on widely reading, we propose our hypothesis: PGRN upregulates effects of Treg cells in psoriasis vulgaris by affecting TNFR2-PI3K/Akt pathway which results in inflammation suppression role. In this study, we investigate the effect of PGRN on Treg cells in psoriasis vulgaris from two levels: mouse model as well as clinical patients; and three aspects: Treg cells differentiation, ability to produce cytokines and inhibit effector T cells. This study will clarify the regulatory effects and mechanism of PGRN on Treg cells from the disease and inflammatory environment for the first time, and provide some new ways for clinical treatment of psoriasis vulgaris.

寻常型银屑病病情缓解与调节性T细胞（Treg）分化和功能上调密切相关，寻找上调Treg细胞作用的分子可能成为疾病治疗的新手段。颗粒蛋白前体（Progranulin, PGRN）是TNF受体（TNFR）的新配体，体外实验中发现PGRN对Treg细胞具有正向调节作用，但炎性环境中其对Treg细胞作用如何尚无报道。前期研究显示PGRN蛋白在寻常型银屑病中发挥保护作用，关于其机制我们推测：PGRN蛋白可能通过与TNFR2结合，下调PI3K/Akt信号通路，从而上调寻常型银屑病Treg细胞的作用来发挥保护效应。为此，本课题拟从缺陷小鼠和临床病人两个层面，从Treg细胞的分化、产生细胞因子的能力和对T效应细胞的抑制能力三个方面，证实PGRN蛋白对寻常型银屑病Treg细胞的作用及机制。本研究首次从炎性环境和疾病状态下，阐明PGRN蛋白对Treg细胞的调节作用及机制，为发展寻常型银屑病的治疗提供新思路。

寻常型银屑病病情缓解与Treg细胞分化和功能上调密切相关，寻找上调Treg细胞作用的分子可能成为疾病治疗新手段。颗粒蛋白前体（Progranulin， PGRN）是一种多功能免疫调节分子，不同的炎症性疾病中PGRN发挥着抗炎或促炎不同作用。已有报道PGRN在体外实验中对野生鼠Treg细胞具有正向调节作用，但在银屑病中PGRN的作用如何以及对Treg细胞的调节如何尚无报道。. 本项目分别检测了寻常型银屑病病人和0.01％TPA溶液处理的银屑病样小鼠中PGRN的表达，发现PGRN参与了寻常型银屑病的发病，且病人外周血中PGRN/ TNF-α比值可能成为一个表示疾病严重程度和判断疾病预后的有效指标。. 为明确PGRN在银屑病中的作用及机制，我们以0.01％TPA溶液处理野生鼠和PGRN-/-鼠，发现PGRN-/-鼠在临床表现和组织病理上均表现出比野生鼠更强的银屑病样炎症，说明PGRN在寻常型银屑病中发挥保护性抗炎作用。为进一步研究其机制，我们检测了两组小鼠皮损和淋巴结中的CD4＋T细胞亚群和相关细胞因子、趋化因子，结果发现，TPA处理后PGRN-/-鼠的皮损和淋巴结中Treg细胞占CD4＋T细胞的比例、Treg细胞相关细胞因子TGF- β、IL-10、IL-35的水平以及Treg细胞趋化因子CCL1、CCL17、CCL27a、CCR4、CCR8、CCR10的水平均明显低于TPA处理的野生鼠，说明PGRN在银屑病样小鼠中抗炎作用的发挥是通过增加淋巴结和皮损局部Treg细胞趋化因子从而上调Treg细胞的数量和功能来实现的。. 我们进一步研究了PGRN对寻常型银屑病病人Treg细胞的调节作用，发现PGRN蛋白能增加寻常型银屑病病人Treg细胞的数量比例、增强Treg细胞的免疫抑制功能以及上调Treg细胞分泌相关细胞因子TGF-β、IL-10、IL-35等，说明PGRN同样能上调寻常型银屑病病人外周血Treg细胞的数量和功能。. 本项目从寻常型银屑病病人和银屑病样小鼠模型两个层面，首次证明了PGRN通过上调Treg细胞的数量和功能在寻常型银屑病中发挥抗炎性保护作用，为发展银屑病新的治疗提供实验依据。另外，本项目还扩展性发现了PGRN在脓毒症中能通过提高巨噬细胞的募集和上调CCL2增强宿主防御能力。在本项目资助下，共发表SCI论文3篇，CSCD核心库1篇，培养博士2名。