定位骨质疏松症隐藏遗传力和致病突变的方法与应用研究

Osteoporosis candidate genes identified by genome-wide association studies have encountered the following two problems that limit their application in clinic: relatively small portion of identified heritability and limited number of identified causal mutations. Taking the large number of unidentified causal mutations as research objects, the present project proposes to conduct a comprehensively statistical, epidemiological and molecular biological study to discover hidden heritability and to identify causal mutations and explore their clinical applications. Research work includes: 1) design an efficient and robust statistical method to infer heritability distribution of candidate genes; 2) Apply the proposed method to the existing GWAS results to infer the heritability distribution of osteoporosis candidate genes; 3) focusing on the candidate gene with the largest heritability, combine existing data and large-scale genetic epidemiology and molecular biology experiments to identify causal mutations; and 4) establish a statistical model to predict osteoporosis risk from causal mutations. The outcome of the present proposal not only resolve the problem of heritability inference, providing efficient statistical methods and tools for discovery of complex disease hidden heritability, but also experimentally identify hidden heritability and causal mutations for osteoporosis, providing scientific reference for the understanding of osteoporosis genetic basis and its personalized prevention, healthcare, and therapy.

全基因组关联研究发现的骨质疏松症候选基因解释的遗传力比例很小以及致病突变仍未知，严重限制其临床应用前景。本项目以候选基因上大量没有被发现的致病突变为研究对象，采用统计学、流行病学和分子生物学等研究方法，开展候选基因隐藏遗传力的发现和致病突变的定位及应用研究。研究内容包括：1）创建一个高效稳健的统计方法推断候选基因的遗传力分布；2）应用新方法分析现有研究结果推断骨质疏松症候选基因的遗传力分布；3）选取一个具有最大遗传力的候选基因，结合现有样本数据并开展大规模分子流行病学及分子生物学实验定位致病突变；4）以致病突变为对象建立统计模型预测骨质疏松症的患病风险。本项目的顺利实施在理论上部分解决了候选基因遗传力的推断难题，为复杂疾病隐藏遗传力的揭示提供高效的统计方法，在实验上发现了骨质疏松症候选基因的遗传力和致病突变，为深入了解骨质疏松症的遗传机制，进而为它的个体化预防、保健和治疗提供科学依据。

全基因组关联研究发现的骨质疏松症候选基因解释的遗传力比例很小以及致病突变仍未知，严重限制其临床应用前景。本项目以候选基因上大量没有被发现的致病突变为研究对象，开展候选基因隐藏遗传力的发现和致病突变的定位及应用研究。.本项目采用统计学、流行病学和分子生物学等研究方法，制定了具体可行的研究方案并顺利实施。在理论上创建了一个通过分析全基因组关联研究汇总统计量数据来估计性状遗传力分布的新型统计方法，并应用该新型方法分析骨质疏松症的大规模全基因组关联研究汇总统计量，发现在全基因组水平共有约903（标准误119）个独立的致病位点，解释了18.5%（标准误1.3%）的股骨颈骨密度遗传力。在实验上开展了一项骨密度的全基因组关联研究联合分析，分析结果鉴定了18个全新的调节骨代谢的遗传位点，这些位点解释了约5%的骨密度遗传力。同时优化了56个骨密度的候选基因，以及鉴定了SCMH1基因对骨形成的调节作用。.本项目在理论上部分解决了候选基因遗传力的推断难题，为复杂疾病隐藏遗传力的揭示提供高效的统计方法，在实验上发现了骨质疏松症候选基因的遗传力和致病突变，为深入了解骨质疏松症的遗传机制，进而为它的个体化预防、保健和治疗提供了科学依据。