金属蛋白酶介导的VE-cadherin变化在炎症因子TNF-α所致内皮通透性增高中的机制研究

微血管通透性增高是全身炎症反应综合征、脓毒症和多器官功能障碍综合征的共同病理生理过程。炎症反应引起微血管通透性增高主要通过细胞旁途径即细胞间连接，主要发生在毛细血管后微静脉。毛细血管后微静脉内皮细胞间以黏附连接为主。VE-cadherin是细胞间黏附连接的关键蛋白。我们首次发现关键炎症因子TNF-α引起的内皮细胞VE-cadheirn在细胞膜分布减少和基质金属蛋白酶有关。然而TNF-α引起VE-cadherin的变化机制不清楚。细胞膜VE-cadherin的重要调节形式包括外功能区脱落和内吞，本研究拟进一步分析：1）金属蛋白酶介导TNF-α所致内皮细胞VE-cadherin细胞膜分布减少的机制，明确VE-cadherin外功能区脱落和内吞在其中的作用。2）VE-cadherin外功能区脱落对VE-cadherin内吞的可能调节作用。

微血管通透性增高是全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症(sepsis)和多器官功能障碍综合征(MODS)的共同病理生理过程。急性炎症反应引起微血管通透性增高主要通过细胞旁途径即细胞间连接，主要发生在毛细血管后微静脉。毛细血管后微静脉细胞间以黏附连接为主。VE-cadherin是内皮细胞间黏附连接的主要蛋白。既往研究表明关键炎症细胞因子TNF-α引起的内皮高通透性和内皮细胞连接处VE-cadherin分布减少有关，然而其具体机制仍不清楚。目的：研究基质金属蛋白酶（MMPs）在TNF-α引起的内皮细胞高通透性中的作用。材料和方法：本研究以人肺微血管内皮细胞为体外模型，以抑制剂和小干扰RNA为干预手段进行研究。结果：TNF-α短时刺激内皮细胞可激活ADAM17，引起VE-cadherin外功能区脱落，导致VE-cadherin在细胞连接处分布减少/紊乱和中断。而ADAM10、MMP2/9在TNF-α短时刺激后无明显变化。应用金属蛋白酶抑制剂GM6001和小干扰ADAM17可挽救TNF-α刺激所致VE-cadherin外功能区脱落、在细胞连接处分布的减少和内皮高通透性。结论：ADAM17介导的VE-cadherin外功能区脱落在TNF-α所致内皮高通透性中具有重要作用。本研究结果进一步为急性炎症中微血管渗漏潜在治疗靶点提供理论基础。