SBP1对SOD1/2的调节及其在结直肠癌细胞耐受活性氧应激中的作用

We and others reported that the expression of selenium binding protein 1 (SBP1) was suppressed in colorectal cancer and other solid tumors relative to normal tissue, and correlated with prognosis. However, the function of SBP1 and the implication of its down-regulation in cancer remain largely unknown. Our group first reported that SBP1 can inhibit the activity of glutathione oxidase 1 (GPX1), and found that they can be regulated by each other.The suppressed SBP1 can enhance the tolerance of cancer cells to hydrogen peroxide stress. Recently, we found that SBP1 can inhibit the activity of another antioxidant enzyme superoxide dismutase (SOD). We assume that this is a new mechanism the of colorectal cancer's tolerance to reactive oxygen species stress through suppressing SBP1 expression with up-regulated SOD activity. To prove this hypothesis, the project will mainly examine the regulation of SOD1 and/or SOD2 by SBP1 and the mechanism.Further more, we will study the tolerance to reactive oxygen species stress of colorectal cancer affected by SBP1 and clarify the dependent or independent mechanism by SOD1 or SOD2. This study will increase our understanding of the tolerance mechanism of cancer to reactive oxygen species stress, revealing the implication of the down-regulation of SBP1 in human cancer, supplying a theoretical basis and possible new targets for tumor prevention and treatment.

本课题组及文献报道硒结合蛋白1（SBP1）在结直肠癌等许多实体肿瘤中相对癌旁正常组织表达下调，且与患者预后相关，但SBP1的功能及其在肿瘤中下调的意义仍不清楚。我们课题组首次报道了SBP1能抑制谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）的活性，并发现它们能相互调节，下调SBP1增强了肿瘤细胞对H2O2应激的耐受适应。最近我们发现SBP1能抑制另一抗氧化相关酶- - 过氧化物歧化酶（SOD）的活性。假设SBP1在肿瘤中下调导致SOD活性上调是结直肠癌细胞耐受活性氧应激的又一新的机制。本课题将分别研究SBP1对SOD1和或SOD2的调节及其分子机制；SBP1对结直肠癌细胞耐受不同活性氧应激的影响；SBP1对SOD1和或SOD2的调节在细胞耐受不同活性氧应激中的依赖性。本研究将增加我们对肿瘤耐受活性氧应激机制的理解，揭示SBP1在肿瘤中下调的意义，为肿瘤防治提供理论依据及新的靶点。

项目的背景：本课题组及文献报道硒结合蛋白 1（SBP1）在许多实体肿瘤中相对癌旁正常组织表达下调，且与患者预后相关。我们前期研究发现SBP1能抑制谷胱甘肽过氧化物酶 1（GPX1）的活性，并发现它们能相互调节，下调 SBP1 增强了肿瘤细胞对 H2O2 应激的耐受适应。我们预实验又发现SBP1 能抑制超氧化物歧化酶（SOD）的活性。为了阐明肿瘤中下调SBP1对肿瘤细胞耐受氧化应激的作用及分子机制，我们开展了本研究。..主要研究内容：1、SBP1 的表达水平对肿瘤细胞耐受活性氧应激的影响 2、SBP1对SOD1 和或 SOD2 的调节及其分子机制，3、SBP1下调增强肿瘤细胞耐受活性氧应激的分子机制。..重要结果：1、SBP1在肠癌、乳腺癌组织，相对于正常对照普遍下调，与GPX1的表达呈负相关；2、SBP1下调后能增加肿瘤细胞对毒性剂量亚硒酸钠的敏感性，相反却能增加肿瘤细胞对化疗药物阿霉素的抵抗；3、SBP1不仅能抑制GPX1的活性，也能抑制SOD的活性，还能影响细胞内、外还原型谷胱甘肽（GSH）的含量；4、我们发现SBP1下调，增加肿瘤细胞对亚硒酸钠的敏感性与其增加细胞外GSH含量，从而提高肿瘤细胞对硒的摄取有关；而SBP1下调增加肿瘤细胞对阿霉素的抵抗与其增加SOD活性，从而增加对阿霉素产生的氧化应激抵抗有关。..关键数据：..1、SBP1在大多数肠癌细胞表达缺失与低表达；..2、SBP1在乳腺癌中相对正常组织表达下调，并且与GPX1的表达呈负相关；..3、SBP1的表达在GPX1对硒毒性的影响具有决定作用；..4、SBP1在亚硒酸钠的细胞毒作用中起了决定性作用；..5、下调SBP1能增亚硒酸钠诱导的氧自由基产生；..6、下调SBP1能促细胞外亚硒酸钠的代谢和吸收；..7、下调SBP1通过上调细胞外GSH的含量促进亚硒酸钠的代谢和摄取介导了亚硒 酸钠的细胞毒性；..8、SBP1能影响肿瘤细胞对阿霉素的敏感性；..9、SBP1能抑制SOD1/2活性而不影响SOD1、SOD2的蛋白表达；..10、SBP1通过抑制SOD1/2的活性从而影响肿瘤细胞对阿霉素的敏感性。...科学意义： 我们的研究揭示了肿瘤细胞尤其是化疗耐药细胞对亚硒酸钠选择性敏感性的分子机制，为亚硒酸钠用于SBP1沉默的肿瘤，尤其是阿霉素耐药的肿瘤提供了机制基础，另外我们的研究提示SBP1可能可以作为