AQP7在围绝经期肝细胞脂肪变性中的作用及分子机制研究

Peri-menopause is the important period of hepatic steatosis. Estrogen play a key role while its definite mechanism is not clear. Aquaporin 7 is the main channel to regulate the glycerol outflow. Our preceding findings revealed hepatocyte expressed AQP7, siRNA decreased AQP7 expression associated with hepatic steatosis, and estrogen can regulate hepatocyte AQP7 expression in vitro. On this basis, this study is planned to verify the relationship of AQP7 and peri-menopausal hepatic steatosis by human sample and animal model, to confirm the AQP7 action in estrogen controlled triglyceride metabolism by knockdown and overexpression of AQP7, to clarify the molecular regulation mechanism of estrogen on AQP7 expression by various specific estrogen receptor agonist and antagonist through bioinformatic and molecular biotechniques. This research will provide the potential target for the preventing menopause-related lipid metabolism disorders.

围绝经期是女性肝细胞发生脂肪变性的重要拐点时期，雌激素起着关键作用，但确切调控机制尚不清楚。水甘油通道蛋白7（aquaporin7, AQP7）是介导甘油运输的跨膜蛋白，我们前期研究发现肝细胞存在AQP7，siRNA干扰AQP7表达与肝细胞脂肪变性程度加重相关，并且AQP7可受雌激素调节,提示AQP7 表达异常可能同女性围绝经期早期肝细胞脂肪变性相关。本项目拟进一步通过比较绝经前及围绝经期女性的临床资料和建立大鼠模型明确雌激素对肝细胞AQP7 的调控及与肝细胞脂肪变性的相关性；通过敲减和过表达等分子修饰的细胞模型，确定AQP7 在雌激素调控肝细胞脂肪变性中的地位；利用特异性雌激素受体拮抗剂、生物信息学和分子生物学技术阐明雌激素对AQP7表达调控的分子机制，从而从临床、动物模型和细胞实验三个水平验证AQP7在雌激素影响肝细胞脂肪变性中的作用，从而为绝经相关脂代谢异常的早期干预提供潜在靶点。

围绝经期为女性肝细胞发生脂肪变性的重要拐点时期，特有的雌激素改变在其中发挥着关键作用，但是具体调控机制尚不清楚。水甘油通道蛋白7（aquaporin7, AQP7）是介导甘油运输的跨膜蛋白，它的表达异常与脂肪细胞内甘油三酯的合成异常密切相关。我们前期研究发现肝细胞存在AQP7，siRNA干扰AQP7表达与肝细胞脂肪变性程度加重相关，并且AQP7可受雌激素调节。本项目进一步通过建立动物模型、分子修饰的细胞模型，利用生物信息学和分子生物学手段，确定了AQP7在雌激素调控肝细胞脂肪变性中的地位，并进一步阐明了相关分子机制。研究结果提示：去势后低雌激素状态导致明显的肝细胞脂肪变性，脂质合成关键酶乙酰-CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、甘油-3磷酸酰基转移酶表达上调，而AQP-7表达下调；补充雌激素可降低上述酶的表达，同时AQP-7表达上调；通过建立敲减和过表达等分子修饰的肝细胞模型，发现：补充雌激素可减少细胞内脂质沉积、降低脂质合成关键酶的表达，而转染AQP7 siRNA后该效应减弱，推测雌激素可能通过调控AQP7的表达来调节肝细胞内甘油三酯的合成；利用分子生物学技术和生物信息学，进一步发现雌激素可通过其受体α上调AQP7转录，其中长链非编码RNA NEAT1在ERα调控AQP7转录从而影响肝细胞脂质代谢中起到作用，并将其具体定位到NEAT1.1的3’末端（3278-3733）。目前的研究有助于深入理解雌激素调控肝细胞脂肪变性的具体分子机制，并为进一步构建药物治疗肝细胞脂肪变性的精准靶点提供参考依据。在本项目资助下，已发表SCI论文三篇，一级期刊论文一篇。