精神分裂症断裂基因DISC1调控少突胶质细胞发育分化的作用和机制研究

精神分裂症断裂基因1(DISC1)与精神分裂症发病密切相关，故深入了解DISC1在CNS作用的细胞分子机制对认识精神分裂症等严重精神疾病的发病机理有重要意义。研究显示DISC1能和多种蛋白结合而充当多途径的功能中心，在神经元发育分化中发挥重要作用。近年来包括我们的研究在内的一系列研究结果表明精神分裂症与大脑白质和少突胶质细胞（OL）的发育和功能异常密切相关。结合文献和预实验结果，我们推测DISC1可能和转录因子ATF5及Olig2相互作用而维持少突胶质前体细胞（OPC）的增殖周期，调控OL的发育分化。本研究首先明确DISC1与OPC增殖分化的关联图谱，利用RNA干扰等技术，验证DISC1在OPC增殖分化中的调控作用。进而验证DISC1与ATF5和Olig2相互作用对OPC增殖分化的调控途径。期望发现并阐明DISC1对OL发育分化调控的新的作用和机制,为精神分裂症发病机理的认识提供新的线索。

精神分裂症断裂基因1(DISC1)与精神分裂症发病密切相关，近年来包括我们的研究在内，一系列研究结果表明，精神分裂症与大脑白质或少突胶质细胞发育和功能异常密切相关。本研究围绕“精神分裂症髓鞘异常假说”研究DISC1在脑白质胶质细胞发育和分化中的作用和相关机制。结果包括：（1）技术方面，我们建立了一种高效、经济的OPC培养体系。制备了EAE脱髓鞘模型和Cuprizone 诱导脱髓鞘小鼠模型，为后续DISC1在髓鞘发育和功能中的作用研究奠定基础。（2）观察了DISC1在脑白质中的发育规律，发现其表达成年后下调，而且发现DISC1与Olig2相互作用参与调控OPC的增殖。（3）发现DISC1突变小鼠以及siRNA干扰DISC1 后，星形胶质形态结构和运动能力明显异常，提示DISC1可能通过调控ASTs形态和运动能力参与疾病的发生发展。（4）发现了脱髓鞘的年龄宜感性及其与精神行为的关系,并证明非典型性抗精神病药Quetiapine 对脑白质损伤的保护作用，为进一步研究DISC1 在精神分裂症发病机制中的作用奠定基础。该课题结果目前发表论文5篇，其中SCI论文3篇，中文核心期刊论文2篇，培养硕士研究生2名。