lncRNA PAUPAR 调控纤维化相关因子TIMP-1表达在特发性眼眶炎性假瘤中的作用与机制研究

Idiopathic orbital inflammatory pseudotumor (IOIP) is a common orbital disease characterized by inflammatory cell infiltration and fibrosis. Most IOIP patients have a high degree of fibrosis, poor treatment outcome and high recurrence rate, revealing the pathogenesis has become an important issue to be solved. Although studies on the pathogenesis of IOIP have been widely carried out, the epigenetic studies represented by long non-coding RNA (lncRNA) have not yet been elucidated. In preliminary work,we have confirmed PAUPAR lncRNA was closely related to IOIP and fibrosis, and TIMP-1 highly related to fibrosis was the downstream of PAUPAR. Based on these findings, we propose the hypothesis that PAUPAR lncRNA determines IOIP fibrosis by modification of TIMP-1 gene expression.With Chromatin Immunoprecipitation and chromosome conformation capture-on-chip technologies,this project aims to explore the mechanism of PAUPAR lncRNA regulating epigenetics modification of TIMP-1 expression, reveal the key protein factor during modification, expound the regulation feature of PAUPAR in IOIP, as well as provide theoretical basis for IOIP.

特发性眼眶炎性假瘤（idiopathic orbital inflammatory pseudotumor，IOIP）是一种以炎细胞浸润和纤维化为病理特点的常见眼眶病。多数IOIP因纤维化程度高，治疗效果差，复发率高，揭示其发病机制已成为亟待解决的重要问题。IOIP发病机制研究虽已广泛开展，但以长非编RNA（lncRNA）为代表的表观遗传研究尚未深入阐明。前期工作表明，PAUPAR是与IOIP发生和纤维化密切相关的lncRNA，纤维化相关因子TIMP-1为其下游靶点。据此本项目提出了PAUPAR调控TIMP-1基因表达参与IOIP纤维化发生的研究假设。本项目拟采用染色质免疫共沉淀、环状染色质构象捕获等技术，探究PAUPAR对TIMP-1基因修饰机制，揭示参与修饰的关键蛋白，全面辨析PAUPAR在IOIP发生中的调控模式，期望为以纤维化为病理特征的IOIP的研究提供理论依据。

特发性眼眶炎性假瘤（Idiopathic Orbital Inflammatory Pseudotumor，IOIP），是一种以炎细胞浸润和纤维化为病理特点的常见眼眶病，是继甲状腺相关眼病、淋巴组织增生性疾病后眼眶第三大常见疾病。IOIP虽然隶属于眼眶良性病变，但复发率高、危害性大，因此，其预防和治疗一直是临床棘手的难题之一。研究表明，IOIP病变纤维化程度越高，复发率越高，对激素治疗、免疫治疗及放射治疗的敏感性越低，预后也越差。因此聚焦于IOIP纤维化的研究是揭示该疾病发生和发展的关键。IOIP发病机制研究虽已广泛开展，但以长非编RNA（lncRNA）为代表的表观遗传研究尚未深入阐明。前期工作表明，PAUPAR是与IOIP发生和纤维化密切相关的lncRNA，纤维化相关因子TIMP-1为其下游靶点。研究发现TIMP-1与组织器官纤维化密切相关，James T Rosenbaum对比眼眶非特异性炎症和参与特异性肺纤维化的基因，认为TIMP-1可能参与眼眶非特异性炎症中的纤维化过程，但TIMP-1的功能尚未在IOIP中报道。据此本项目提出了PAUPAR调控TIMP-1基因表达参与IOIP纤维化发生的研究假设。本课题组前期实验表明，TIMP-1在IOIP细胞中表达上调，敲低TIMP-1表达后，能够降低IOIP细胞的纤维化程度。我们认为成人眼眶黄色肉芽肿病(adult orbital xanthogranulomatous disease;AOXGD)和IOIP的发病机制中存在相似的免疫应答通路。本项目组研究结果证实：在组织病理以纤维化为主的AOXGD中，JAK2/STAT3~TIMP-1过度激活，且TIMP-1是STAT3的下游靶基因。因此，研究TIMP-1在特发性眼眶炎性假瘤及成人眼眶黄色肉芽肿病中的作用与机制，阐明TIMP-1基因在纤维化疾病中的重要功能，进一步为此类纤维化疾病的临床治疗提供理论依据。