原卟啉Ⅸ在肿瘤中积累作用的研究

原卟啉Ⅸ（PpⅨ）具有在肿瘤细胞等增殖较快的细胞中特异性积累的特性，同时它还有光敏特性，因此它已经在国内外被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗。而且为了增强效果，临床常人为地增加PpⅨ产生量。但是PpⅨ在细胞增殖较快的细胞中积累的作用尚不清楚。本研究探索PpⅨ的积累对细胞周期的影响及其分子机制，旨在在分子水平上解释增殖较快的肿瘤细胞中特异性积累PpⅨ的作用。为此申请者拟使用转基因小鼠作为模式动物，内源性上调小鼠的PpⅨ表达量。从模式动物上得到原代细胞，研究PpⅨ的分布规律，分析PpⅨ浓度与细胞周期的关系，以及研究PpⅨ对细胞增殖调控因子的调控作用。此外，在与小鼠细胞对应的人肿瘤细胞上进行研究，验证PpⅨ对细胞周期、细胞增殖调控因子的影响。为更好地应用PpⅨ来诊断和治疗肿瘤和非肿瘤疾病奠定理论基础。

本项目共培养了4名硕士研究生和1名博士研究生，资助发表了3篇SCI文章，并有2篇文章正在补充数据和投稿。此外，还资助课题组成员参加了2次国内学术会议。. 课题执行期间，共取得如下研究进展：研究进展1：阐明了过表达ALAS-2是升高细胞内原卟啉Ⅸ的一种新方法（此项研究结果已经成文，目前正投稿中）；研究进展2：原卟啉Ⅸ能够阻滞细胞周期从而抑制肿瘤细胞生长（此项研究结果正在补充机制研究，预计下半年成文、投稿）；研究进展3：原卟啉Ⅸ下游的血红素加氧酶-1（HO-1）能够抑制肝癌细胞生长、迁移；研究进展4：miR-152和miR-185能够调控肿瘤细胞对化疗的耐受；研究进展5：原卟啉Ⅸ下游的HO-1有降低氧化应激、炎症反应、细胞凋亡，增强自噬的作用。.　　这些研究结果表明，原卟啉Ⅸ能够使肿瘤细胞周期停滞在S期，从而抑制肿瘤生长。而过表达原卟啉Ⅸ上游的关键酶ALAS-2可能成为升高原卟啉Ⅸ的新方法。位于原卟啉Ⅸ下游、分解血红素的HO-1，在抑制肿瘤生长、氧化应激、细胞凋亡等方面，充当非常重要的角色。肿瘤细胞对化疗耐受的机制探索中发现，miR-152和miR-185是很重要的调控靶点。