双重位点抑制人体原卟啉原氧化酶的光动力学治疗药物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

Following surgery, radiotherapy and chemotherapy, photodynamic therapy is the fourth kind of mature method for cancer treatment. Photosensitizer is the key to determining the effect of photodynamic therapy, the photosensitizers currently used in clinical are highly toxic, metabolic slow, and needing a long time to stay in the dark. Protoporphyrin IX is a kind of endogenous photosensitizer, a large amount of PpIX can be induced to produce by inhibiting human protoporphyrinogen oxidase, however there is no inhibitor of this enzyme with high activity currently. Based on the reported crystal structure of protoporphyrinogen oxidase, molecules can be designed to bind on the substrate binding sites and product transport pathway of human protoporphyrinogen oxidase simultaneously to inhibit the enzyme. For this reason that computer-aided drug molecular design, organic chemistry, pharmaceutical chemistry and other multi-disciplinary technology will be used to design novel dual-site inhibitors with photodynamic activity based on the structure and mechanism of human protoporphyrinogen oxidase.

光动力学疗法（PDT）是继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。光敏剂是决定光动力学治疗效果的关键，目前应用于临床的光敏剂存在毒性较高、代谢慢、避光时间较长等特点。原卟啉IX(PpIX)是一种内源性的光敏剂，抑制人体原卟啉原氧化酶（hPPO）可以诱导PpIX的大量生成，然而目前还没有对人体原卟啉原氧化酶具有较高活性的抑制剂。本课题基于已经报道的人体原卟啉原氧化酶晶体结构，通过设计同时作用于人体原卟啉原氧化酶的底物结合位点和产物输运通道的分子来达到抑制该酶的目的。为此，本项目将综合运用计算机辅助药物分子设计（CADD）、有机化学及药物化学等多学科技术，开展基于结构和机理的新型人体原卟啉原氧化酶双位点抑制剂的合理设计及光动力学活性研究。

诱导内源性光敏剂的产生是光动力学治疗领域的重要研究方向，可以有效避免目前临床使用的光敏剂存在的毒性较高、代谢慢、避光时间较长等特点。原卟啉IX(PpIX)是一种内源性的光敏剂，抑制人体原卟啉原氧化酶（hPPO）可以诱导PpIX的大量生成，目前针对人体PPO的抑制剂的研究和发现比较稀少。项目基于已经报道的人体PPO的晶体结构，通过发现同时作用于人体PPO的底物结合位点和产物输运通道的分子来达到抑制该酶的目的，本项目将综合运用计算机辅助药物分子设计（CADD）、有机化学及药物化学等多学科技术，开展基于结构和机理的新型人体原卟啉原氧化酶双位点抑制剂的合理设计及光动力学活性研究。在项目执行期间，我们通过虚拟筛选的手段发现了对hPPO具有特定抑制能力的小分子，通过对这些分子进行进一步的分子机理研究，搞清楚了小分子在hPPO的两个位点处的具体作用机制，为在此基础上进一步将其开发成内源性光敏剂诱导物奠定了研究基础。