与进食动机相关下丘脑特定神经元及上下游回路功能研究

Obesity and other health problems caused by excessive eating is currently one of the important issues affecting many people. Lateral hypothalamus has long been considered one of the key brain regions associated with eating and motivation. Drug injection or electrical stimulation can induce significant eating motivation. However, due to the complex neuronal types here, there has been a lack of breakthrough in elucidating neural circuits involved in the regulation of eating behavior and motivation. With the advent of optogenetic tools as well as new optical neural tracing tools, this problem has been overcome. We will use genetically modified rabies virus, optogenetics among others to link anatomy and function within the hypothalamus circuits. The main research goals include studying the function of the upstream inputs of nucleus accumbens and ventral pallidum, and downstream targets of VTA, PPTg, and vlPAG. These areas are involved in eating and reward systems, but their detailed anatomical relationships with hypothalamus and their functions are not clear. We expect to elucidate the neural circuits in hypothalamic related areas and promote our understanding of neural circuits underlying eating and motivation.

过度饮食造成的肥胖等健康问题是目前困扰人们的重要问题之一。侧下丘脑(lateral hypothalamus)一直以来被认为是与进食及动机相关的关键脑区之一。用药物或者电流刺激侧下丘可诱发动物进食的动机的显著变化。由于侧下丘核团有多种复杂的神经元类型，侧下丘参与调控进食和动机行为的神经回路一直以来缺乏突破性的进展。随着光遗传工具以及新的神经示踪工具的出现，这一问题得到克服。本研究计划结合使用改造后的狂犬病毒逆向追踪工具、光遗传工具等新技术，对侧下丘的神经链接和功能进行深入研究，主要研究目标包括来自侧下丘上游透射的伏隔核和腹部苍白球，以及下游透射目标VTA、PPTg、vlPAG。这些区域都参与到进食和奖励系统，但他们对侧下丘的投射关系和功能都不清楚，我们期望通过研究这些神经链接的功能，提出侧下丘分别调控进食行为和奖励的回路模型，进一步推进人们对进食与动机的神经回路基础的认识。

1进食是生物赖以生存的重要行为之一。这种行为受到神经系统的严密调控，并且能够显著的被情绪、周围环境和自身基因型所影响。目前普遍认为大脑中调控进食的机制分为基于能量需求的进食（Homeostatic feeding）以及追求可口食物的进食（Hedonic feeding）两类，其中关于Homeostatic feeding的研究已经有不少显著的成果。通过电生理以及新近应用起来的光遗传学等相关手段，神经学家们已经找到了一系列与Homeostatic feeding相关的脑区和神经元。近期的研究表明，弓状核中的刺鼠基因相关蛋白神经元（agouti gene-related protein，AGRP）在对Homeostatic feeding的调控中起到了重要的作用，光激活AGRP神经元可以迅速诱导进食行为。但是，目前对于Hedonic feeding的相关机制仍然研究甚少。 .基底前脑最近被报道在一定程度上参与到进食的调控中。药理学研究表明往基底前脑子区域腹侧苍白球注射GABAA受体拮抗剂bicuculline能够极大的增强大鼠对脂肪的选择性。但是具体是哪种神经元负责这一行为尚不清楚。本论文的研究工作有效的填补了这一空白。通过对基底前脑中的抑制性神经元进行研究，我们发现生长激素抑制素（SOM）神经元在调节Hedonic feeding中起到了特殊作用，激活这类神经元能够刺激实验鼠特异的摄入高热量食物（高脂和高糖），而对普通食物没有表型。同时，激活氨基丁酸转运蛋白（VGAT）神经元能够快速诱导进食和撕咬行为。另一方面，我们也发现SOM神经元和VGAT神经元参与在情绪的调控中，并且分布扮演不同的角色。通过神经示踪方法，我们还解析出SOM神经元和VGAT神经元分处于不同的神经环路中。.综上所述，本研究首次报道了基底前脑中VGAT和SOM神经元在进食和情绪中的调控作用，并且汇报了这些神经元如何与进食相关的重要脑区形成相互连接。本研究为更好的理解大脑如何调控进食的神经机制提供了线索。