腹侧苍白球与基底前脑及上下游脑区与焦虑抑郁相关情绪的神经回路研究

Emotion is closely related to our mental health. A healthy mental state can motivate people's activities and improve the ability and efficiency of learning. However, with the quickening pace of social life, more and more people are in a state of high stress. Mental health problems, such as anxiety, depression and obesity, have become important social problems. These emotions and motivation are strictly regulated by the nervous system, but the specific neural circuit mechanisms are not clear. Recent studies and preliminary results in our laboratory indicate that Ventral Pallidum (VP)/Basal Forebrain (BF) are important brain regions related to emotion. However, there are few related studies in this area before. This project intends to use a mouse model, together with  immunofluorescence in situ hybridization (FISH), neural circuit tracing, optogenetics, fiber recording and whole cell Patch-Clamp techniques to study neural circuits in the VP/BF and the upstream and downstream regions of the brain associated with emotions in a systematic fashion. Depression and anxiety are characterized by excessive and inappropriate negative emotions, as well as lack of positive emotions such as pleasure and motivation. We will focus on emotional circuits related to these diseases.

情绪与我们的精神健康息息相关，健康的精神状态，可以激励人的活动，提高学习认知的能力和效率。然而，随着社会生活节奏的加快，越来越多的人处于高压状态，由此引发的精神健康问题如焦虑、抑郁、肥胖等成为重要的社会问题。这些情绪和动机背后则是受神经系统严密调控的，但是具体的神经回路调控机制尚不清楚。最近研究及本实验室前期结果表明，腹侧苍白球及基底前脑是一个与情绪相关的重要脑区，而以前的相关研究尚不多。本课题拟以小鼠为模型，运用免疫荧光原位杂交，神经回路示踪法，光遗传学，钙信号光纤记录技术和全细胞膜片钳记录等技术，系统地研究腹侧苍白球/基底前脑及上下游脑区与情绪相关的神经回路。抑郁与焦虑表现为过多和不恰当的负面情绪以及快感和动机等正面情绪的缺失。我们将着重关注与这些疾病相关的情绪回路。

精神压力带来的焦虑、抑郁等已成为重要的社会问题之一，这些问题往往与大脑奖赏回路的功能障碍有关。基底前脑 (Basal Forebrain, BF) 包含众多子区域和细胞类型，其中腹侧苍白球 (Ventral Pallium, VP) 及其上游伏隔核 (Nucleus accmbens, NAc) 在奖赏调控过程中发挥着重要的作用，然而具体的神经调控机制尚不清楚。. 在本研究中，我们主要研究了VP及其上游伏隔核壳部 (NAcSh) 在奖赏调控方面的作用。我们发现VP的氨基丁酸转运蛋白 (VGAT) 神经元和II型囊泡膜谷氨酸转运体 (VGLUT2) 神经元以相反的方式参与调控奖赏。光激活VP的VGAT神经元能够诱导小鼠产生强烈的实时位置偏好，同时诱导自刺激反应；当光抑制该神经元后，可诱导小鼠产生强烈的厌恶反应。光激活VP的VGLUT2神经元诱导小鼠产生强烈的厌恶反应；而抑制该神经元则诱导小鼠产生实时位置偏好，并增强小鼠获取奖励的动机。我们还发现VP的VGAT神经元接收来自NAcSh的多巴胺受体-1 (D1) 神经元与多巴胺受体-2 (D2) 神经元的输入比例为1:1；而VP的VGLUT2神经元接收来自NAcSh的D1神经元与D2神经元的输入比例为1:2。通过光遗传实验，我们发现NAcSh的三个子区域 (DMNAcSh, VMNAcSh和VLNAcSh) 在奖赏调控方面发挥着不同的作用。光激活DMNAcSh的D2神经元往VP的投射诱导小鼠产生实时位置偏好并增强获取奖励的动机，而光激活VMNAcSh和VLNAcSh的D2神经元往VP的投射诱导小鼠产生厌恶反应。另外，光激VMNAcSh的D2神经元往VP的投射，会增加小鼠的运动量，而激活VLNAcSh的D2神经元往VP的投射，则降低小鼠的运动量。通过逆向神经示踪实验，我们发现NAcSh三个子区域的D2神经元接收上游全脑的输入存在显著的差异。. 综上所述，本研究有效填地补了腹侧苍白球及其上游伏隔核脑区在奖赏方面的神经调控机制，为更好地理解焦虑、抑郁等负向情绪发生的神经机制提供了线索。