Grb2-SOS1-Ras介导的细胞信号通路在eEF1A2促胰腺癌中的作用

我们的前期研究发现，真核延伸因子eEF1A2在胰腺癌组织和胰腺癌细胞系中的表达较高，并发现eEF1A2的高表达能够显著促进胰腺癌细胞的增殖，迁移和侵袭。为明确其分子致病机制，我们用蛋白组学技术分析了过表达eEF1A2的细胞蛋白，发现eEF1A2过表达可显著促进Grb2蛋白的表达，进一步的生物信息学分析发现eEF1A2基因中存在Grb2 SH2结构域的结合位点。大量的研究显示Grb2-SOS1-Ras信号通路与细胞的增殖、分化密切相关。鉴于上述研究基础，我们推测eEF1A2的异常升高可能通过激活Grb2-SOS1-Ras介导的信号通路参与了胰腺癌的发病。我们将通过体内、外实验验证eEF1A2对Grb2-SOS1-Ras及下游信号通路的调节作用，并观察这种调节作用与细胞增殖、分化的关系，从而了解eEF1A2异常改变致胰腺癌的分子发病机制，课题的开展将为临床寻找有效的治疗靶点提供重要的依据。

我们的前期研究发现EEF1A2与胰腺癌发生发展密切相关，但它的具体作用机制和信号通路并不清楚。本研究的目的是拟明确GRB2及其介导的Ras/Raf/Mek/Erk通路在EEF1A2促进胰腺癌发生发展中的作用。我们的结果显示胰腺癌细胞株EEF1A2的上调或下调能相应地促进或抑制GRB2的表达，同时观察到两者共定位于细胞浆并能在体外相互结合。采用GRB2特异性siRNA干扰高表达EEF1A2的胰腺癌细胞株BxPC-3和SW1990-EEF1A2后，细胞的生长、增殖、迁移明显受制同时凋亡增加。体内研究发现，siRNA-GRB2对SW1990-EEF1A2形成的裸鼠移植瘤具有显著的抑制作用，其具体机制可能与抑制细胞增殖及促进细胞凋亡有关。此外，我们证实EEF1A2过表达能激活Ras/Raf/Mek/Erk信号通路，相反EEF1A2的下调使Ras/Raf/Mek/Erk通路抑制，进一步采用Mek抑制剂UC106处理高表达EEF1A2的胰腺癌细胞株SW1990-EEF1A2后，发现细胞的生长、增殖、迁移能力明显受到抑制，因此Ras/Raf/Mek/Erk通路在EEF1A2促进胰腺癌发生发展中的起重要作用