COL1A2、COL3A1基因多态性与颅内动脉瘤相关性研究

颅内动脉瘤（IA）破裂发病率、死亡率高，从先天性遗传方面探讨IA的发病机制是目前研究热点，但未找到相关性很强的基因。本课题组已通过基因芯片分析找到了与IA发病相关的COL1A2、COL3A1基因，并通过单核苷酸多态性（SNP）分析得出COL1A2的rs42524和COL3A1的rs2138533、rs1800255位点与散发性IA相关。本研究拟对COL1A2、COL3A1基因的Tag-SNPs进行全面分析，并通过免疫组化从蛋白质水平验证两基因与IA的相关性；再通过荧光素酶报告系统观察启动子区相关的SNP对转录水平的调节，构建真核表达载体观察编码区SNP对蛋白表达水平的调节；并按相关性强的SNP三种基因型挑选小鼠分三组建立IA的动物模型，观察该变异对动脉瘤形成影响的差异。以阐明IA的发病机制，为临床预测IA的遗传危险性提供诊断依据，为临床药物干预提供关键靶点。

本课题通过对北方汉族人群中散发颅内动脉瘤患者和正常对照的基因关联分析，探讨了COL1A2 、COL3A1基因与散发颅内动脉瘤发病机制的相关性。通过对与散发性IA发病相关的COL1A2基因的编码区外显子rs42524和COL3A1的启动子区rs2138533、rs11887092，编码区外显子rs1800255位点的单核苷酸多态性分析，得出COL1A2的rs42524位点（OR:2.67(1.51-4.71)）和COL3A1的rs1800255位点(OR:1.71(1.19-2.45))与散发性IA相关，并通过免疫组化从蛋白质水平验证了两基因与散发性IA的相关性； rs1800255位点多态性导致 698位的丙氨酸变为苏氨酸，通过人工合成多肽GGA 和GGT，运用循环二色光谱法测定苏氨酸多肽GGT的热稳定性下降，氨基酸的替代影响了血管壁的脆性和弹性，导致动脉瘤的形成，rs1800255位点多态性是导致散发颅内动脉瘤的功能性变异。COL1A2、COL3A1基因是北方汉族人的致病基因，COL1A2基因rs42524位点和COL3A1基因 rs1800255位点多态性可以作为临床预测IA的遗传危险性的早期诊断依据，为临床药物干预提供关键靶点。目前为止，已发表由本基金支持的SCI论文4篇、核心期刊文章4篇。