AGTR1和ADRA2A介导的信号途径对帕金森病的影响

帕金森病是危害人群的重要神经系统退行性病变。除多巴胺受体外,血管紧张素受体I（AGTR1)与α2-肾上腺素受体（ADRA2A）这两种G蛋白偶联受体（GPCR）也在帕金森病致病和病情发展中起着重要作用。本课题组已在HEK293细胞中应用磷酸蛋白组学技术结合RNA干扰成功的探明了AGTR1的特异性偏向性配体SII引起的arrestin介导的偏向性信号传导通路。本研究拟将同样的方法结应用于神经内分泌细胞鼠嗜铬细胞瘤细胞PC12细胞中，并结合融合蛋白技术，来探明在神经内分泌细胞中AGTR1和ADRA2A由G蛋白和arrestin分别介导的偏向性信号途径,并通过融合蛋白与同位素结合技术对配体的偏向性予以鉴定，寻找合适的针对AGTR1和ADRA2A的偏向性配体，并在MPTP帕金森病小鼠模型上验证偏向性配体对帕金森病的改善作用。为临床药物提供新的作用靶点，开辟临床帕金森病治疗的新思路。

本课题通过研究G蛋白偶联受体（GPCR）血管紧张素受体AGTR1下游的G蛋白，Beta-arrestin1， Beta-arrestin2介导的信号途径，探讨了不同偏向性配体对神经系统的作用及机制，尤其是对儿茶酚胺类神经递质分泌的调控作用，以及对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的保护作用。首先发展了AGTR1－Gq,ATGR1-baar1和ATGR1-baar2等融合蛋白及同位素结合实验等配体偏向性评价体系，研究AGTR1的生理激动剂AngII和各种合成多肽配体与受体AGTR1的亲和力及其G蛋白或arrestin的偏向性，发现TRV120055等多肽是只激活G蛋白的AGTR1配体，而TRV120027等多肽是只激活beta-arrestin的AGTR1配体；同时通过使用融合蛋白等工具对ARGR1下游的的信号途径进行研究，并且应用Beta-arrestin-1,Beta-rrestin-2等基因敲除小鼠作为工具，结合MPTP造模等病理模型，发现了血管紧张素受体偏向性信号途径对神经递质如儿茶酚胺等分泌作用的调控作用及其对MPTP诱导的帕金森病小鼠模型的保护作用，以及其中的作用机制，对阐明了这些偏向性信号途径可能在帕金森疾病中的潜在应用。目前为止，已发表由本基金支持的SCI论文5篇，核心期刊文章1篇，还有2篇文章在投。