新型血卟啉－道诺霉素靶向药物的合成及双重抗肿瘤研究

蒽环类抗肿瘤药物因对大量实体肿瘤有显著疗效而在抗癌药物中具有举足轻重的地位，但近年来其较高的致心脏毒性引起了人们的极大关注。在保持或提高药物抗肿瘤活性的基础上降低蒽环类药物的致心脏毒性显得尤为重要。本项目把能够在肿瘤细胞中选择性滞留且具有光敏性的血卟啉与道诺霉素结合为二元药物体系，研究体系对肿瘤细胞的化学及光动力学双重杀伤效力并探索其抗肿瘤机理；评价对比该药物体系与传统道诺霉素在动物体内的靶向性和致心脏毒性；同时，将通过量子化学密度泛函理论探究药物的构效关系。该研究将为解决蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性问题提供一种新的思路，对开发具有双重抗肿瘤活性的抗癌药剂也具有重要理论和实践意义。

小分子药物在临床使用中的毒副作用问题历来受到人们的普遍关注。特别是以道诺霉素为代表的蒽环类抗肿瘤药物由于对肿瘤组织的选择性差，其以心脏毒性为主的毒副作用问题近年来日益引起科学家们的关注。在本项目中，我们针对这一问题，把对肿瘤组织有特殊选择性和有滞留能力的卟啉类化合物与常见小分子药物共价结合成卟啉-小分子化合物，系统研究了它们的生物活性。具体的说，我们成功合成了金属阳离子卟啉、卟啉-道诺霉素、卟啉-钌多吡啶、卟啉-荧光素、席夫碱等多系列化合物，深入研究了这些化合物对双螺旋DNA化学和光动力学双重作用机理和对端粒酶的抑制机制，并对细胞毒性进行了评价。研究表明，卟啉类化合物的引入，在有效提高这些药物小分子与其生物靶点结合力的同时，对肿瘤细胞有较强的杀伤能力。研究获得了一系列高效低毒的新型抗肿瘤药物并明确了其对生物靶点的作用机制。本研究项目共完成论文12篇，其中SCI收录10篇，受到广泛关注。