趋化素样因子1及其拮抗肽C19在特应性皮炎中的表达、功能和作用机制研究

Th2细胞分化偏态性在特应性皮炎（AD）发病中起着重要作用。趋化因子受体4（CCR4）与配体的结合可促使Th2细胞从血液移至皮肤组织，CCR4表达与AD病情密切相关。趋化素样因子1（CKLF1）是我国近年发现的新细胞因子，具有广谱趋化活性及促细胞增殖作用，在许多免疫介导疾病中高表达并发挥病理性作用，CCR4是其功能受体。CKLF1拮抗肽C19可明显抑制CKLF1介导的炎症、嗜酸细胞浸润和过敏反应，但CKLF1在AD中的表达和作用机制尚不清楚。本课题旨在：⑴了解CKLF1在AD患者皮损、外周血及T细胞亚群中的表达情况；⑵研究CKLF1及C19对AD患者外周血T细胞亚群、嗜酸细胞、肥大细胞、朗格汉斯细胞、树突状细胞及皮肤角质细胞的作用；⑶探索CKLF1体内表达对AD模型建摸及发病的影响；⑷探索C19是否对AD模型有治疗作用。从而明确CKLF1与AD发病的关系，为AD的发病机制及治疗提供新思路。

特应性皮炎(Atopic Dermatitis , AD) 又名“异位性皮炎、遗传过敏性皮炎、特应性湿疹、婴儿湿疹、播撒性神经性皮炎等”。它是一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病。AD发病率为0.1-0.5%，在婴儿中更高，大约3%。长期阵发性剧烈瘙痒为本病突出的主观症状，严重影响患者的生活质量和心里健康。AD患者有容易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向，患者常对异种蛋白过敏，多数患者血清中IgE和嗜酸性粒细胞水平增高。AD患者皮肤炎症皮损处特征为活化T淋巴细胞浸润，大量CD4+记忆性T细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，少量单核细胞/巨噬细胞。AD 的病因复杂，到目前为止对其发病机制尚未完全阐明，临床上的各种治疗也难以达到满意的效果。 因此，研究AD发病机理并探求其治疗措施意义重大。目前，趋化性细胞因子/趋化性细胞因子受体是研究治疗过敏及炎症性疾病的一个重要的靶标。趋化素样因子1（Chemokine-like factor 1，CKLF1）是北京大学人类疾病基因研究中心[我国科学家]在国际上首次发现的新细胞因子，具有广谱的趋化活性及促细胞增殖作用，已证明CCR4是CKLF1的一个功能受体。为了研究CKLF1与特应性皮炎之间的作用，成功构建特应性皮炎模型；AD患者及小鼠模型中CKLF1水平显著升高，进一步研究发现：特应性皮炎患者皮损及外周血中CKLF1表达均显著高于对照组，其表达水平与特应性皮炎患者病情严重程度呈正比，提示CKLF1在特应性皮炎发病过程中可能起着重要的病理作用，有助于进一步了解该病的发病机制。在特应性皮炎小鼠模型中可能参与调节炎症特定基因表达的microRNA较对照组下调，经CKLF1拮抗肽C19局部外用治疗及预防后小鼠的皮损中可能参与调节炎症特定基因表达的microRNA较皮炎组上调，基本恢复到对照组水平，其中以预防组效果为佳。同时局部外用C19后皮肤组织病理炎症减轻。提示着CKLF1拮抗肽C19可能在预防及治疗特应性皮炎中具有重要作用，有助于进一步了解及研究新治疗特应性皮炎的抗炎多肽药物，为治疗特应性皮炎的药物研发奠定理论基础。