SIRT1介导姜黄素后处理抗心肌缺血再灌注损伤的机制研究

Ischemia-reperfusion injury (I/RI) is one of the main reasons for poor clinical treatment of ischemic heart disease. Pharmacological post-conditioning is a crucial strategy to fight against I/RI. SIRT1 is one of the basic endogenous anti-apoptotic transcription factors for myocardial protection, and the activation of SITT1 can alleviate myocardial I/RI through the FOXO1-anti-apoptotic pathway. Studies have shown that the JAK2/STAT3 and SIRT1 signaling pathways may cross-talks in many pathophysiological procedure. We first verified that: curcumin (Cur) post-treatment can be effective against myocardial I/RI through the JAK2/STAT3 signaling pathway, in addition, Cur post-treatment also increased the expression of SIRT1. Based on the appeal evidences, we hypothesize: SIRT1 and JAK2/STAT3 signaling pathways may affect each other to mediate the protective effects of Cur post-treatment, which ultimately act on the FOXO1-anti-apoptotic pathway to fight against myocardial I/RI. Rat hearts in vivo, isolated rat hearts, cardiomyocytes, gene knockout mice, Western blot, siRNA interference and other motheds will be used in this project to explore whether SIRT1 and JAK2/STAT3 signaling pathways mediates the protective effects of Cur post-treatment and its specific mechanisms. In this way, we can provide a sufficient theoretical basis for the further development and clinical application of Cur-based post-treatment methods.

缺血再灌注损伤(I/RI)是缺血性心脏病预后不良的主要原因之一，药物后处理是对抗心肌I/RI的重要策略。SIRT1是心脏保护方面最基本的内源性抗凋亡转录因子之一，激活SIRT1通过FOXO1-抗凋亡途径对抗心肌I/RI；SIRT1与JAK2/STAT3通路相互调节共同介导多种组织器官病理生理过程。我们首先证实：姜黄素后处理抗心肌I/RI作用依赖于JAK2/STAT3通路激活，并伴随SIRT1表达上调，但具体机制不明。综上我们推测：姜黄素后处理激活SIRT1并与JAK2/STAT3通路相互作用，最终通过FOXO1-抗凋亡途径发挥抗心肌I/RI作用。本项目采用SIRT1基因敲除小鼠、在体/离体心脏、心肌细胞模型，应用Western blot、siRNA干扰等方法，阐明SIRT1和JAK2/STAT3通路介导姜黄素抗心肌I/RI的机制，为研发以姜黄素为基础的药物后处理心肌保护方法提供理论依据。

背景：缺血性心脏病（ischemia heart disease，IHD）是危害人类健康的第一杀手。缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）是IHD和心脏手术患者预后不良的重要原因，近年来姜黄素（curcumin，Cur）等一些天然物质成为抗心肌IRI领域研究的热点，是当前心血管疾病研究领域极具开发前景的天然药物。然而，姜黄素抗心肌IRI的心肌保护机制不清，成为限制其进一步研究开发和临床应用的瓶颈。本项目将采用一系列研究模型和实验方法，阐明JAK2/STAT3和SIRT1介导姜黄素抗 IRI的具体机制；内容：（1）研究姜黄素抗心肌IRI作用及JAK2/STAT3信号通路是否参与姜黄素的心肌保护作用；（2）研究SIRT1信号通路是否参与姜黄素抗心肌IRI的保护作用；（3）研究JAK2/STAT3和SIRT1通路在正常心肌及姜黄素抗心肌IRI中的上下游关系；结果：（1）姜黄素有明确的抗心肌IRI损伤的作用；（2）姜黄素通过激活 JAK2/STAT3 通路，进一步减轻IRI诱发的线粒体氧化应激损伤和细胞凋亡，从而发挥抗心肌IRI保护作用；（3）姜黄素通过激活SIRT1通路，进一步减轻IRI诱发的线粒体氧化应激损伤和细胞凋亡，从而发挥抗心肌IRI保护作用；(4)在姜黄素心肌保护中，JAK2/STAT3和SIRT1-FOXO1通路有交互（Cross-talking）作用共同介导姜黄素抗心肌IRI作用；科研意义：本实验通过动物及细胞模型首先研究并证实姜黄素后处理通过激活JAK2/STAT3及SIRT1信号通路，启动抗凋亡途径，从而发挥抗心肌缺血再灌注损伤保护作用；首先研究并阐明SIRT1和JAK2/STAT3信号通路，在介导姜黄素后处理抗心肌缺血再灌注损伤保护中的上下游或交互作用关系。本项目研究有助于进一步阐明介导调控姜黄素后处理抗心肌缺血再灌注损伤作用的分子和信号转导机制，希望获得抗心肌IRI的药物作用新靶点，为研发以姜黄素为基础的药物后处理心肌保护方法提供理论依据。