靶向多肽NGR-sR9-wtNIP促肝癌放射治疗敏感性的作用研究

NSB1与AMT蛋白之间相互作用是细胞经射线照射后DNA损伤修复信号转导通路的关键步骤。由此推测：通过抑制NSB1与AMT蛋白之间的相互作用，可增加肿瘤细胞放射治疗敏感性。本课题组前期已证实细胞穿膜肽R9与NBS1蛋白羧基端合成的融合多肽R9-wtNIP可增加宫颈癌Hela和前列腺癌DU-145细胞对放射治疗的敏感性。本研究拟验证此多肽对不同肝癌细胞株的放射治疗增敏作用，并检测细胞周期阻滞和细胞集落形成能力探讨其作用机制；其次，拟将肿瘤新生血管靶向性短肽NGR经可降解连接子与R9-wtNIP连接，合成可与肿瘤血管内皮细胞特异性结合的NGR-sR9-wtNIP融合多肽，经腹腔内或瘤内注射，观察其在人肝癌荷瘤裸鼠体内分布和肿瘤放射治疗增敏作用，及对正常组织放射治疗反应。本研究结果将为肝癌的放射治疗提供一种新的、特异性的分子靶向增敏剂，为临床新药的开发提供理论基础。

ATM蛋白和NSB1蛋白是细胞受到射线照射后DNA损伤应答信号转导通路的中枢调控分子，两者之间的相互作用是DNA损伤应答通路活化的关键步骤。抑制NSB1与ATM蛋白相互作用，理论上可增加肿瘤的放射治疗敏感性。本项目将细胞穿膜肽R9与NBS1蛋白羧基端序列合成为融合多肽R9-wtNIP，证实了此多肽对不同肝癌细胞株具有放射治疗增敏作用，并通过检测DNA损伤修复和细胞周期阻滞探讨其作用机制。在此基础上，我们进一步将肿瘤新生血管靶向性短肽NGR经可降解连接子与R9-wtNIP连接，合成可与肿瘤血管内皮细胞特异性结合的NGR-sR9-wtNIP融合多肽，检测了该融合多肽在人肝癌荷瘤裸鼠体内分布和肿瘤放射治疗增敏作用。本研究结果将为肝癌的放射治疗提供一种新的、特异性的分子靶向增敏剂，为临床新药的开发提供理论基础。