分泌IL-10的NK细胞亚群调控中枢神经系统自身免疫性疾病的实验研究

近些年大量的研究显示分泌IL-10的B和T细胞亚群都具有免疫调节功能，能够抑制自身免疫反应，但分泌IL-10的NK细胞亚群(IL-10+NK)对自身免疫性疾病的影响目前仍不清楚。申请人近年来主要从事NK细胞在中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病中作用的研究，我们已发表的成果证实进入中枢内的NK细胞在抑制脑内自身免疫反应方面扮演着重要的角色，但NK细胞的哪个特殊亚群起到真正的免疫调节作用尚未阐述。本申请将利用多发性硬化(MS)的小鼠模型，对IL-10+NK细胞亚群如何调控CNS自身免性疾病作出进一步深入探索。主要预期目标：1）分析IL-10+NK细胞亚群的免疫表型和其它生物学特性；2）阐明该亚群调控CNS自身免疫性疾病的机制；3）进一步揭示在脑内免疫炎性微环境中该亚群的趋化、迁移等行为变化及其分子机制。此研究将为应用具有免疫调节功能的IL-10+NK细胞亚群治疗自身免疫性疾病奠定实验基础。

IL-10是一种抗炎症因子，在控制炎症和调节适应性免疫反应中起到重要的作用。近年来大量研究显示分泌IL-10的B和T细胞亚群都具有免疫调节功能，能够抑制自身免疫反应，但分泌IL-10的NK细胞亚群（IL-10+NK）对自身免疫性疾病的影响目前仍不清楚。本项目以分泌IL-10的NK细胞亚群为切入点，对分泌IL-10的淋巴细胞在自身免疫性疾病中的作用进行总结，并进一步探讨了NK细胞与内源性胆碱能抗炎通路之间的关系，将从细胞与分子水平探索，应用内源性抗炎通路治疗神经系统免疫性疾病的全新策略。研究内容及结果：（1）总结分泌IL-10的淋巴细胞在自身免疫性疾病中的作用：通过分析淋巴细胞包括T细胞，B细胞及NK细胞分泌的IL-10在自身免疫性疾病中的作用，进而探讨未来的免疫治疗可以通过调节IL-10的水平来抑制疾病的进程（2）我们探索了NK细胞的nACHR的表达，并进一步证实nAChR β2是尼古丁介导的NK细胞功能损伤中主要的一个决定因素（3）为评价尼古丁对NK细胞中NF-kB活性的影响，我们提取小鼠脾脏NK细胞并与尼古丁共培养，发现nAChR β2可以介导尼古丁对于NK细胞功能起主要作用的转录基因的表达(p <0.05).（4）尼古丁通过nAChR β2改变NK细胞亚型。尼古丁并不会改变NKG2A受体的表达，但可以减少NKG2D和Ly49I的表达，尤其是在nAChR β2（-/-）组减少的更加明显。除此之外，该基金还支持了其他研究。 包括研究生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）对多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）小鼠的记忆力及中枢神经系统炎症影响；研究金属蛋白9（Matrix Degrading Metalloproteinase-9，MMP9）与恶性胶质瘤细胞的关系；总结了格林巴利综合征的新型治疗并进一步探讨了一种黄酮类化合物——白杨素对格林巴利综合征的治疗作用；探讨白杨素对脑卒中的抗炎保护作用；案例报道了继发于咽颊炎链球菌感染的多发颅内动脉炎及甲状腺功能减退。在该基金支持下已收录SCI文章8篇（详见成果在线）。