循环二氧化碳水平升高导致延迟钠电流增加的致心律失常作用及其发生机制的研究

在复极储备能力下降的心脏，低危药物和器质性心脏病导致的动作电位时程轻度延长即可诱发尖端扭转型室性心动过速等致命性心律失常。多年前发现循环血氢离子和二氧化碳（CO2）升高导致心脏离子通道功能异常，但直到最近才发现心脏钠通道基因SCN5A的多型性导致延迟钠电流增加是患者发生心律失常与猝死的致敏因素。本研究模拟钠通道异常导致的延迟钠电流增加，建立对动作电位延长剂高度敏感的动物模型，探查循环CO2水平增高引起的心律失常及其机制。预试验表明CO2水平增高而不单是局部酸中毒可导致心肌细胞延迟钠电流增大、整体心脏动作电位时程延长、致心律失常因子增强及室性心律失常。选择性延迟钠电流及一些激酶（如CaMK-II）的抑制剂可逆转CO2增高的致心律失常作用。整体心脏结合细胞及分子水平的研究证明CO2增高与婴儿猝死综合征和心脏骤停等心律失常相关，为进一步研究心肌缺血和代谢异常相关的心律失常机制及治疗打下基础。

背景：.尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes, TdP），是临床最严重的心律失常类型之一。近年来的研究表明心脏复极储备降低导致心脏对致心律失常因子敏感性增加是发生TdP的主要原因。延迟钠电流增加会使心肌细胞复极储备下降，使一些致心律失常因子的作用明显增强。.循环血/组织CO2水平升高是临床常见的病理状况,有研究显示，心肌缺血时局部CO2水平明显增加，心律失常的发生率也明显增加。本研究目的是探讨CO2水平升高的致心律失常作用及其可能的机制。.研究内容：.在本研究中，我们利用整体雌性新西兰兔心脏电生理研究模型记录CO2增加对正常心脏和复极储备降低的心脏电生理参数和快速心律失常发生率的影响。采用全细胞膜片钳技术观察CO2处理前后离体新西兰兔心室肌细胞离子电流的变化。.研究结果：.1. 在复极储备下降的情况下，CO2水平增高可诱发心律失常.维持灌流液pH为7.4,当 CO2水平从5%上升至10%和20%或复极储备下降（应用10 nM E-4031和1 nM ATX-II处理心脏）都会使心外膜单相动作电位在复极完成接近90%的时程（MAPD90）明显增加，但不引起心律失常。在心脏复极储备下降的情况下，增加CO2水平从5%上升10和20%时，MAPD90延长程度进一步明显增大， 分别有8/11(73%)和7/8（87.5%）的心脏发生TdP。.2. 单纯酸中毒并不明显增加MAPD90，也不会诱发心律失常.灌流液CO2水平为5%，10%，20%时，对应的pH值分别为7.4,7.1,6.8。利用无CO2的PIPES或Lactate灌流液，建立单纯酸中毒模型。结果显示，当灌流液pH值从7.4分别下降至7.1和6.8时，心肌内外膜MAPD90无明显变化，也无TdP的发生。.3. CO2水平增加使心肌细胞延迟钠电流增大.当细胞外液CO2水平 从5%增加到10%和20%，利用膜片钳记录的心肌细胞延迟钠电流明显增大，其作用可以被TTX（2 µM）逆转。IKr、IKs、ICaL都下降。维持细胞外液pH值为7.4，CO2水平从从5%增加至10%和20%时，延迟钠电流也增加。.意义：.本研究阐明了延迟钠电流增大是CO2水平升高导致室性心律失常的可能机制。本研究为心肌缺血、呼吸衰竭、睡眠呼吸暂停综合征引起的心律失常及婴儿猝死综合征的预防和治疗提供了新的思路。