LTin细胞的发育、功能及其调控机制研究

The role of lymphoid tissue initiator (LTin) cells has been well recognized for the development of Peyer’s patches. However, the development and function of this unique cell population remain largely unknown. Our preliminary data have suggested a critical role of lymphotoxin beta receptor for this cell population. In current project, we will further explore how lymphotoxin beta receptor regulates the development, homeostasis and function of these cells. The progenitor and progeny of these cells will be determined by lineage assay. In addition, the molecular mechanism of LTin differentiation will be explored. At last, the molecular and cellular mechanisms of how this cell population controls Peyer’s patch development will be dissected.

淋巴组织起始细胞（lymphoid tissue initiator，LTin）是在小鼠中发现的一群对小肠派氏结发育有重要作用，与成熟树突状细胞相似却不相同的细胞。长期以来，人们对该群细胞的认知寥寥无几。我们的前期实验结果发现CD11c+细胞特异性敲除LTbR，派氏结的发育发生显著缺陷，而淋巴结发育完全正常。这一结果高度提示了LTbR对这群LTin细胞发育稳态或功能的调控作用。基于我们在淋巴组织发育和功能研究方面长期积累的丰富经验和独特的研究工具，以LTbR信号通路为突破口，我们将深入、系统地研究LTin细胞的分化谱系、发育调控的细胞和分子机制及其在派氏结发育中的作用和机制。本研究对于进一步理解肠道免疫及其相关疾病的细胞和分子机制，具有重要的理论价值。

二级淋巴器官包括派氏结、淋巴结等，是适应性免疫应答发生的重要部位。这些二级淋巴器官的发育、成熟、稳态和功能，涉及到多种免疫细胞和基质细胞密切复杂的协同作用，如LTin细胞、LTi细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞、间充质细胞等等。LT-LTbR信号通路介导不同免疫细胞、基质细胞之间的相互对话，在二级淋巴器官的发育、成熟、稳态和功能方面具有重要作用，但是其具体作用方式和机制尚不清楚。以LT/LIGHT-LTbR信号通路为出发点，利用课题组独特和丰富的工具小鼠、骨髓嵌合体小鼠模型等，我们揭示了派氏结、淋巴结发育和功能相关的新的细胞和分子调控机制。我们利用CD11c-LTbR cKO小鼠，发现LTbR直接调控LTin细胞的数量；利用Villin-LTbR cKO小鼠，发现LTbR调控LTin细胞的聚集，上述小鼠均伴随派氏结发育的缺陷。我们利用Tie2-LTbR cKO，Lyve1-LTbR cKO等小鼠，发现不同血管内皮细胞的LTbR信号调控淋巴结发育或成熟的双重作用，同时揭示了视黄酸通过抑制血管内皮细胞Tie2信号促进淋巴细胞跨内皮迁移的新作用。我们利用Tie2-LTbR cKO， Lyve1-LTbR cKO，以及LIGHT条件性缺陷小鼠模型，发现朗格汉斯细胞通过LIGHT-LTbR信号通路调控淋巴管内皮细胞的活化，上调趋化因子CCL21/CCL19的表达，促进树突状细胞细胞从皮肤向淋巴结的迁移。上述研究结果进一步加深了对派氏结、淋巴结发育和功能的细胞和分子调控机制的理解，对于免疫应答的干预调控也提供了新的思路。相关研究结果已经发表在Journal of Immunology 2018，Journal of Immunology 2019，Nanomedicine 2019和Science China Life Sciences 2018等杂志。