“染色体粉碎”在肿瘤发生发展中的作用及其分子机制

According to the classic theory of tumorogenesis, cancer is caused by the accumulation of gene mutations. However, recently a phenomenon called “Chromothripsis” was found in cancer cells. In this event, one or several chromosomes in a cell are smashed into dozens or even hundreds of pieces. Then most of these pieces are randomly pieced together. It will cause huge numbers of chromosome rearrangements and gene mutations in a very short time, and will convert a normal cell to cancer cell. This phenomenon was considered as rapid evolution of cancer genome, and may represent a new mechanism in cancer initiation and development. At the moment, there are only limited studies that based on genome data analysis about this phenomenon. It is still unknown that whether chromothripsis and its rearrangement is a new mechanism in cancer development. And the mechanism is also unknown. This project is supposed to use systems biology methods, and design an algorithm to integrate multiple high throughput omits data, including genomics, transcriptomics, epigenomics, somatic mutation and so on. These data will be used to describe the characters of chromothripsis region, to identify the important genes and pathways in chromothripsis event. At last, we will confirm these results by experiments, and deduce its molecular mechanism. The results of this project will promote systematic understanding of the rapid evolution of cancer genome, provide the theoretical foundation of the new mechanism involved in cancer initiation and progression.

传统的癌症发生理论认为细胞的癌变是由基因突变的累积所引起。然而，最近在肿瘤细胞中发现了一种被称为“染色体粉碎”的现象，即细胞的一条或数条染色体裂解成几十甚至数百个碎片，之后大部分碎片又被随机地重新组装起来，从而在很短的时间内造成大量的染色体重排和基因突变，使正常细胞完成向癌细胞的转化。该现象被认为是一种癌基因组快速进化的途径，并可能揭示了一种肿瘤发生发展的新机制。目前对该现象的研究仅来自于有限的基于基因组数据的分析，“染色体粉碎及重组”是否确为细胞癌变的新机制以及其内在发生机制仍不清楚。本课题拟采用系统生物学的手段，设计算法整合多种高通量组学数据，包括基因组、转录组、表观基因组和体细胞突变等，研究染色体粉碎区域的特征，识别与染色体粉碎相关的基因及重要功能通路，并加以验证，探索其分子机制。本项目的研究结果将促进系统地理解癌基因组快速进化的途径，为阐明癌症发生发展的新机制提供理论依据。

传统的癌症发生理论认为细胞的癌变是体细胞突变积累的结果，是一个多阶段的形成过程。然而，近期的研究发现肿瘤基因组也可以通过一种“快速进化”的途径使正常细胞在短时间内转化为癌细胞，这种现象被称为“染色体粉碎”。该现象被认为揭示了一种癌症发生发展的新机制，但其具体机制仍不清楚。因此，本项目旨在对染色体粉碎现象进行大数据分析，研究粉碎区域的特征，识别与其相关的基因及重要信号通路，并进一步阐明癌症的发生发展机制。在本课题中，我们设计了新的算法，可以在大规模检测染色体粉碎现象的同时获得精确的粉碎区域，并构建了检测网站CTLPScanner，从公共数据库收集了超过50000个肿瘤样本的数据整合到网站中，以促进大数据分析。我们进一步收集了所有文献中报道的染色体粉碎样本，对数据进行了提取和归一化，鉴定出粉碎热点区域位于8号、11号、12号和17号染色体，发现不同的肿瘤类型有不同的粉碎热点区域，并建立了该现象的数据存储和研究平台ChromothripsisDB。我们整合了基因组与表观基因组变异数据，鉴定了与染色体粉碎事件相关的关键基因突变和主要的信号通路，发现染色体粉碎的产生可能是由于多点损伤造成基因组不稳定，并最终导致DNA破碎，涉及这一过程的变异可能包括环境应激因素或内源性DNA复制、修复和染色体分离途径的变异。基于收集到的数据，我们建立了MethCNA数据库，用于肿瘤基因组和表观基因组数据整合分析和查询。我们收集了临床乳腺癌样本进行组学和分子生物学实验验证，并升级了PCR引物设计和质量检测工具MFEprimer-3.0，用于提升外显子捕获测序的效率。另外，我们评估了肿瘤的瘤内异质性，构建了CancerTracer数据库，推测了染色体粉碎事件中基因突变发生的时间顺序，进一步揭示了该事件发生的分子机制。在本课题的支持下，课题组在Nucleic Acids Research，Bioinformatics，BMC Genomics等杂志发表了相关SCI论文6篇。