乙烯基叠氮参与的新型串联反应构筑含氮杂环骨架研究

Recently, we have developed a new and efficient strategy to prepare highly substituted imidazoles from a novel domino reaction of vinyl azides and nitrones. We hope to further study on the scope, mechanism, and synthetic applications of this reaction. On the one hand, we would further extend the scope of the domino reaction, and develope an intramolecular variant and a one-pot three-component reaction of hydroxylamines, aldehydes, and vinyl azides. In a meanwhile, we would accomplish the synthesis of eprosartan and olmesartan medoxomil, and the construction of 5-nitroimidazole compound libraries by applying this synthetic strategy. Lead discovery might be carried out through the investigation of biological activity of the key intermediates and the compound libraies. On the other hand, we would understand the mechanism of the domino process by reaction tracking with NMR, syntheses of key intermediates, and a DFT study etc. Additionally, we would continue to develope new tandem reactions based on vinyl azides for the highly efficient construction of N-heterocyclic skeletons.

在前期工作中，我们发展了乙烯基叠氮与硝酮一步合成多取代咪唑衍生物的新方法。本项目拟继续开展基于乙烯基叠氮参与的新型串联反应研究。一方面将继续拓展乙烯基叠氮与硝酮分子间反应底物适用面，发展三组分"一锅法"反应和分子内反应的同时，利用构建咪唑骨架的新方法探索抗高血压药依普罗沙坦和奥美沙坦酯的新路线合成与5-硝基咪唑化合物库的构建，对关键中间体和化合物库进行生物活性测试，寻求先导化合物。另一方面，我们将通过核磁跟踪、合成关键中间体和密度泛函理论（DFT）等方法对分子间反应机理展开研究，确定反应路径。此外，我们还将继续开发乙烯基叠氮参与的新型串联反应，发展高效构筑结构复杂的含氮杂环化合物的新方法。

氮杂环普遍存在于天然产物和医药分子中。近年来，合成化学家开始利用乙烯基叠氮作为关键的3-碳合成子构建具有结构复杂和多样性的氮杂环骨架。在前期工作基础上，我们发展了由醛、羟胺和乙烯基叠氮三组份“一锅法”合成多取代咪唑的反应。底物拓展显示，该反应具有一定的局限性。例如，C-烷基-N-烷基硝酮与乙烯基叠氮不能得到预期的产物，从而阻碍了抗高血压药依普罗沙坦和奥美沙坦酯关键步的合成。尽管如此，我们通过7步反应，合成了硝酮与乙烯基叠氮分子内反应底物17，虽然没有得到预期的环番产物 18。同时，我们发现了乙烯基叠氮与羟胺的亲核反应，该过程脱出一分子HN3得到丙烯酸酯衍生物。另外，我们也发现Yb(OTf)3催化下，乙烯基叠氮能与二芳基亚胺得到1,2,4,5-四取代咪唑衍生物。该反应证实了，我们之前提出的乙烯基叠氮在加热条件下，形成三唑中间体，1,5-氢迁移，失去一分子氮气而得到两性离子中间体的反应机理。在路易斯酸活化下的二芳基亚胺与该两性离子中间体发生［3+2］环加成反应形成二氢咪唑中间体，进而被空气氧化得到最终的多取代咪唑产物。最后，我们对乙烯基叠氮的反应活性中间体以及它在氮杂环中的应用进行了总结和归纳。除此之外，我们对三价碘盐的合成以及其在碘代芳烃的合成与PET镜像试剂上的应用也进行了相关的研究。这些研究成果为国内外课题小组提供了重要的借鉴和参考。