AS3MT基因非序列改变与砷代谢模式的关系

砷的代谢模式，主要是尿中甲基砷酸含量和比例与健康危害关系密切。多种基因对砷代谢模式有明显影响，AS3MT尤为突出。砷可以导致DNA甲基化修饰等表观遗传学变化，结合碱基序列等资料分析，认为AS3MT基因非序列改变可能与职业接触人群砷代谢模式及健康危害存在重要关联。本研究拟追踪监测接触因素单一的职业人群砷暴露水平，并进行职业性健康监护体检，通过检测尿中各种砷化合物含量和比例，评估砷代谢模式及其变化；检测AS3MT基因特定范围DNA损伤，并从核酸序列水平进行定位，定量与定位分析该基因非序列改变损伤；检测AS3MT基因甲基化修饰及RNA和蛋白质表达水平，探讨砷致表观遗传学变化的影响与机制。本课题首次对AS3MT基因非序列改变，包括DNA甲基化修饰进行系统研究，探讨其与砷代谢模式的相互关系，及其与健康危害的剂量-效应关系，为阐明砷致癌机制及探讨高危人群筛查和保护方法提供新思路。

近年来研究显示，砷对机体的危害主要由其代谢过程中的中间产物所致，而砷代谢在不同个体间的代谢过程差异极大。AS3MT是砷甲基化代谢的关键物质之一，其基因多态性明显影响砷的代谢模式及其细胞和遗传毒性。我们前期研究发现AS3MT基因启动子区域甲基化修饰可能对砷代谢模式等有重要影响，非编码RNA，尤其是MIR548可能通过互补配对沉默AS3MT表达协同调控砷的危害。项目执行期间，课题组选择4个砷冶炼厂接触因素单一的职业人群为主要研究对象，2009、2011、2013和2015年多次追踪监测职业人群砷暴露水平，并进行职业性健康监护体检，通过检测尿中各种砷化合物含量和比例，评估砷代谢模式及其变化；检测AS3MT和p53基因特定范围DNA损伤，并从核酸序列水平进行定位，定量与定位分析该基因非序列改变损伤；检测AS3MT基因甲基化修饰及RNA和蛋白质表达，p53及其家族一系列长链非编码RNA表达探讨砷致表观遗传学变化的影响与机制。研究结果显示，砷代谢模式变化趋势与AS3MT基因非序列改变存在重要关联，MIR548和AS3MT可能协同调控砷的甲基化代谢过程，p53及其家族一系列长链非编码RNA对此过程有调控作用并可能与健康危害密切相关。.进一步研究发现，工人肝、皮肤和心血管损伤等为职业砷接触人群常见健康危害，与砷在机体的甲基化代谢及AS3MT非序列改变、p53序列和非序列改变及相关长链非编码RNA表达存在重要关联。没有肝和皮肤损伤、仅有肝损伤、仅有皮肤损伤和同时存在肝和皮肤损伤的工人AS3MT非序列改变、p53序列和非序列改变存在明显差异。仅存在肝损伤工人砷的甲基化代谢明显缓慢，而同时存在肝与皮肤损伤的工人砷甲基化代谢模式较易进行，代谢较为彻底，而长链非编码RNA表达表达较高，相应的细胞和遗传毒性非常值得深入探讨。同时发现，砷和雌激素在机体内代谢转化明显存在相互影响，可能协同调控肿瘤发生。.研究证实AS3MT非序列改变与砷代谢模式变化存在重要关联，也在不同健康危害中具有重要影响，为阐明砷致癌机制及探讨高危人群筛查和保护方法提供了新思路。