周细胞促进脑梗死后SVZ区新生神经元迁移及存活的机制研究

Neurogenesis is a potential breakthrough therapy for cerebral infarction, and the migration and survival of newly generated neurons are the key to reach its therapeutic goal. Our previous research revealed that pericytes can protect the migration and survival of the newly generated neurons from subventricular zone (SVZ) after cerebral infarction, but the mechanisms remain unclear. In this study, we will firstly identify the characteristics and functions of pericytes after cerebral infarction, and testify the impacts of pericytes on the migration and survival of newly generated neurons from SVZ by downregulating pericytes’ function via the blockage of PDGFRβ signaling pathway. And then we will systematically study the role of pericytes in building the NVU structure or regulating micro-environments that are essential for the migration or survival of newly generated neurons from SVZ after stroke: on one hand, we will study the regulatory mechanisms of pericytes on the angiogenesis, chemo-attractants and matrix metalloproteinases within NVU; on the other hand, we will explore if pericytes can affect other NVU components and directly or indirectly modulate the survival of newly generated neurons. Moreover, we will investigate the therapeutic effect of pericytes transplantation on cerebral infarction. This study is of great significance for the discovery of new potential therapeutic methods that can upregualte the efficiency of SVZ neurogenesis and improve its neuroprotective effects after cerebral infarction.

神经发生可能是治疗脑梗死的革命性突破，新生神经元向梗死区域的迁移和存活是达到治疗目的的难点问题。我们前期研究发现周细胞具有保护脑梗死后室管膜下区（SVZ）新生神经元迁移及存活的作用，但具体机制不明。本项目首先研究脑梗死后周细胞的数量、形态及功能变化，并通过阻断PDGFRβ信号通路下调周细胞功能，证实其对SVZ区新生神经元迁出数量、方向及存活的影响。然后以神经血管单元（NVU）为观察单位，研究脑梗死后周细胞对局部血管新生、新生神经元迁移相关趋化因子及基质金属蛋白酶的影响，以及周细胞通过与NVU其他细胞成员的相互作用，直接或间接促进新生神经元存活的机制，综合分析周细胞在构建新生神经元迁移所需的NVU结构及微环境方面的作用。最后探讨周细胞移植能否改善脑梗死预后。本研究对提高脑梗死后SVZ区神经发生效能、加强其脑保护作用、发现脑梗死新的治疗手段具有重要意义。

脑梗死是最常见的脑血管病类型，除超早期溶栓及介入治疗外，尚无有效的治疗方法。神经发生是治疗脑梗死的有效靶点之一，而新生神经细胞迁移至梗死区并存活是达到治疗目的的难点。在NSFC的资助下，本研究：1.证明PDGFR信号通路在脑梗死后促进SVZ新生神经细胞向梗死区域的迁移及SVZ新生神经细胞的存活，并对神经功能恢复起重要作用。2.通过不同时间点阻断PDGFR信号通路，可干扰缺血灶内神经细胞从SVZ到梗死区域的迁移和存活，抑制新生血管生成和趋化因子的分泌，促进脑梗死后小胶质细胞活化并降低其神经保护水平，增加血脑屏障的通透性，从而导致梗死区域新生神经细胞凋亡增多，神经功能缺损症状加重，并探索了降低周细胞功能对脑梗死恢复的负性调节作用及可能的机制。3.发现RO27-3225可通过增加PDGFRβ+周细胞的数量，间接增强脑梗死后周细胞功能，激活PDGFRβ通路可减少活化小胶质细胞数量，和小胶质细胞促炎标记物（TNFα、IL6和iNOS）的表达，为新生神经细胞存活创造合适的微环境，促进脑梗死小鼠神经功能恢复。我们的研究从正反两个方面提示周细胞促进SVZ区新生神经细胞的增殖和分化，并通过分泌细胞因子调节脑梗死后的炎症反应，解释了脑梗死后周细胞可能的生理功能和参与脑梗死后重建的机制，为临床脑梗死的治疗提供潜在靶点。在进一步评价其安全性的基础上，RO27-3225可能作为新的脑梗死治疗药物应用于临床。