前额叶皮质中表观遗传因子CDYL在慢性应激所致啮齿类动物抑郁样行为中的作用及其机制研究

Dysregulation of synaptic and structural plasticity is implicated in a range of psychiatric disorders such as depression. However, the molecular mechanism underlying the process of depression remains poorly understood. OurpPreliminary data showed that the transcription corepressor chromodomain Y-like (CDYL) protein is a critical regulator of the development of depression. In this study, we will use that chronic social defeat stress model and unpredictable chronic mild stress model, to assess the CDYL expression in the depression-related brain area. In addition, we will assess the relationship between the increase in CDYL expression and depression susceptibility. We will also perform the comparative RNA-seq experiments to identify CDYL downstream target genes and their correlation with depression. Present study will provide a detail the mechanism by which how epigenetic "Reader" protein affect the plasticity, this contribute the development of depression. It will uncover a potential therapeutic target for major depressive disorder.

慢性应激与基因相互作用导致抑郁的发病。研究表明，应激能够改变前额叶皮层中基因转录水平，从而引起神经元突触和结构可塑性改变诱发抑郁的产生。但慢性应激调控神经元基因转录的分子机制仍不清楚。在前期研究中，申请人从表观遗传学角度出发，发现慢性应激特异性的上调前额叶皮层中表观遗传因子CDYL（Chromodomain Y-like protein）的表达水平。CDYL上调增加抑郁的易感性，而下调降低抑郁易感性。Chip-sequencing和生物信息学研究结果显示，CDYL下游靶基因能够调控神经元的突触和结构可塑性的形成，因此申请人提出“慢性应激导致的前额叶中CDYL表达升高，通过抑制基因转录介导前额叶神经元的突触可塑性和结构可塑性形成，从而导致抑郁症发生和发展”的科学假设。本研究拟从行为、神经网络、神经元、分子不同层次揭示CDYL在抑郁发生和发展中的作用，为抑郁的预防和治疗提供新思路。

在项目执行期间，本研究团队严格按照研究计划执行，围绕重度抑郁的发病机制开展研究，以表观遗传学调控神经元发育及其兴奋性为切入点，综合应用分子生物学、生物化学、转录组学，结合电生理记录和行为学的方法，从行为、神经网络、神经元、分子等不同层次揭示CDYL在抑郁发生和发展中的作用。揭示表观遗传因子CDYL和JADE2在难治性抑郁症和认知障碍性疾病发生和发展中的作用及其机制Biological Psychiatry (2019, 2022) (两篇，IF:13.38, 责任作者)。并以此为基础，开展基因CDYL为靶标的抗癫痫药物开发工作，筛选出一类全新母核的苯并恶唑类化合物能够有效抑制CDYL与组蛋白的结合，从而发挥抗抑郁的作用Journal Medicinal Chemistry (2021) (一篇，IF:7.45, 责任作者)。由于CDYL对下游钠通道的调控作用，我们还综合应用结构药理学和人工智能的方法，积极探索了基于钠通道失活态结构及其抑制剂的筛选工作Nature Communication（2022）(一篇，IF:17.69, 责任作者)，Journal of chemical information and modelling (2020) (一篇，IF:6.16, 责任作者)。