内源性大麻素信号传导系统在胰岛中的抗炎功效

The metabolic dysfunctions associated with type 2 diabetes involve tissues regulating food intake, nutrient absorption and storage. The endocannabinoid system is present in the gastrointestinal tract, adipose tissue, skeletal muscle, liver and the endocrine pancreas, where it is thought to play important roles in energy homeostasis. A cannabinoid 1 receptor antagonist, rimonabant, was briefly used as an anti-obesity agent but we have shown that cannabinoid receptor antagonists and agonists stimulate insulin secretion. Lately, the anti-inflammatory property of cannabinoids, especially via cannabinoid 2 (CB2) receptor and the atypical cannabinoid GPR55 receptor has been implicated in chronic inflammatory disorders, autoimmune diseases and ischaemic organ injuries. Given that both obesity and diabetes are considered consequences of impaired immune responses caused by disrupted ECS activity, CB2 and GPR55 receptor may be regarded as novel therapy targets to restore fatty acid metabolism and glucose management. The current study will investigate the anti-inflammatory properties of the CB2 and GPR55 receptors in islet function, and CB2/GPR55-mediated immune responses in β-cell function and proliferation. The potential of CB2 and GPR55 as anti-diabetic targets and biomarker candidates will also be evaluated.

2型糖尿病中存在的代谢功能紊乱涉及多个组织器官。内源性大麻素信号传导系统(ECS)广泛存在于胃肠道、脂肪、骨骼肌、肝脏和胰岛细胞中，在保持机体能量平衡方面发挥重要作用。一大麻素受体(CB1)拮抗剂曾被作为减肥药投放市场，在治疗肥胖和2型糖尿病中效果显著。但我们在随后的研究中也发现，CB1受体激动剂促进胰岛素分泌从而降低血糖，因此单纯认为ECS活性上调而导致代谢功能受损是过于简单化的概念。近期，大麻素通过激活CB2和GPR55受体表现出抗炎性，在缓解炎症疾病、自身免疫疾病和缺血性组织损伤中有积极作用。由于糖尿病发病也可归因于ECS失调引起的免疫反应受损，在本项目中，我们将深入研究CB2、GPR55在胰岛细胞功能和衍生中的作用，分析其介导的免疫应答在保存胰岛功能、促进胰岛再生中的影响，并对CB2、GPR55作为糖尿病药靶和生物标记物的价值进行评估。

本项目主要围绕内源性大麻素信号传导系统(ECS)展开研究工作。该信号传导系统对机体能量平衡有调控作用，而肥胖以及引起的糖尿病等病症的发病原因也可归为因ECS功能失调而引起的免疫炎症机制受损。该研究主要针对在其他器官中表现出的抗炎、抗凋亡属性的CB2受体，就其在胰岛中保存胰岛功能、抵制胰岛炎症方面发挥的作用展开研究，评估其在慢性炎症引发的糖尿病、肥胖以及癌症控制中的潜在作用，为糖尿病、肥胖以及癌症的治疗寻求共同药物靶点。基于此，申请人就该受体展开深入研究，评估其在胰岛中的作用及相关机制并探究其潜在的抗炎功效对胰岛细胞功能、胰岛形态、以及胰岛细胞增殖是否具有积极影响。我们的研究结果表明：1）ECS信号传导系统在胰岛细胞功能、癌症细胞增殖等信号通路中均发挥重要作用; 2）接受CB2受体激活剂治疗的糖尿病小鼠对葡萄糖的敏感度显著上调、腹部脂肪堆积程度与对照组小鼠相比也有明显改善; 3)ECS信号传导系统在防治糖尿病并发症中也具有积极作用，有潜力作为治疗糖尿病及其并发症以及肿瘤的新靶点。该项目工作已发表SCI论文共8篇，其中包括Pharmacol Ther 2014 144(1): 787-97. IF=11; Cell Physiol Biochem 2016 40:1175-1185. IF=4.652等。该项目获得成果也申请发明专利一项，现已经入实质审查阶段（201610076218.4）。