髌骨发育不良疾病的突变基因筛查

Patella is a skeletal component of knee, which can maintain knee stability. Patellar dysplasia was seen in a variety of skeletal disorders and multi-system disease.Patellar dysplasia was the main phenotype of small patella syndrome, nail-patella syndrome and patella aplasia-hypoplasia.Genetic factors were involved in this disease, and in some patients with patellar dysplasia there have been disease gene reported.Our group plan to search mutations in patellar dysplasia patients. First we will screen mutations in candidate genes, and carry out genome-wide linkage analysis and mutation screening for familial patients who shows negative results in mutation screening of candidate genes. And then, if necessary, we will peform whole-genome exon sequencing for patients. we hope new disease genes and gene mutation will be found, and we will carry out functional assay for new disease genes and mutations. We can get more understanding of the pathological process of patella displasia and mechanisms of development of patella by functional assay of mutation and disease genes, thus deepen the understanding of the molecular mechanisms of skeletal system development.

髌骨是维持膝关节稳定的重要骨性结构，髌骨发育不良可见于多种骨骼系统疾病及多系统疾病。在小髌骨综合征，指(趾)甲-髌骨综合征，髌骨缺失-发育不全等疾病中，髌骨发育不良为主要病理表现。髌骨发育不良疾病多具有遗传性，在部分患者中已有致病基因报道。本课题组计划对已募集的髌骨发育不良患者进行候选基因突变筛查；对候选基因突变筛查为阴性结果的家族性髌骨发育不良患者再进行全基因组关联分析及基因突变筛查，必要时行全基因组外显子基因测序。以期发现新的致病基因并对新的致病基因及基因突变进行功能学研究。通过对致病基因功能的明确，加深对髌骨发育不良疾病病理过程及正常发育机制的了解，从而增加对骨骼系统发育的分子机制的了解。

我们课题组在该项目的资助下按照原计划进行相关研究。共进行了以下几方面的研究工作：（1）本项目基于一个髌骨发育不良家系和多个偶发性髌骨发育不良患者进行了该疾病的突变基因筛查工作。排除了LMXB1，TBX4作为该家系的致病疾病，并将致病位点定位到了三个错义突变。三个位点分别位于2号染色体短臂，11染色体长臂及 17号染色体长臂。此三个突变位点均出现在本研究中髌骨发育不良家系中的所有患者中，为杂合基因型，而在该家系的正常对照中均未出现，且在200例普通人群对照中未检测到此三个突变位点的存在。但目前在本项目组募集的偶发髌骨发育不良患者中，尚未检测到此三个突变的存在。（2）本项目对另一个下肢发育不良疾病（发育性髋关节发育不良）进行了遗传学研究，通过病例对照研究，明确了HOXB9在中国人群中与发育性髋关节发育不良的相关性，研究结果发表于Journal of Orthopaedic Research；否认了CX3CR1基因与发育性髋关节发育不良的相关性，文章正在攥写中；并发现TXNDC3与发育性髋关节发育不良存在相关性，该研究结果在第36届世界骨科大会进行发言交流，文章正在攥写中。课题组在该项目的资助下，取得了一定的成果，发表一篇SCI，两篇论文在攥写中。将来的研究仍需要继续募集髌骨发育不良病例,并在新募集病例中验证本研究中定位的致病突变位点，突变位点确认后再行相关基因的功能研究。