Iboga alkaloids骨架导向的不对称串联反应构建吖庚环并[4,5-b]吲哚及其在全合成中的应用

Drug addiction and abuse have attracted great attention globally, not only because they damage drug addicts’ health, but also because they threaten public safety. Most addiction is so far without any reliable treatment, so it’s demanding to develop new anti-addiction drug. Ibogaine possesses good anti-addictive effects. The study of its structural modification and structure-activity-relationship have become a hot area of research in this field. Iboga alkaloids share a C3-substituted azepino[4,5-b]indole skeleton, the synthetic approach development of which can support the syntheses of its derivatives and accelerate the study of anti-addiction drug. So far, a number of methods have been developed, but few of them are enantioselective..In this proposal, based on the concept of privileged-substructure-based diversity-oriented synthesis (pDOS), an enantioselective Brønsted acid-catalyzed Michael/rearrangement/rearomatization cascade of easily attainable tryptamine derivatives is designed to synthesize C3-substituted azepino[4,5-b]indoles and applied to synthesize iboga alkaloids and construct a molecular library of high quality, laying solid foundation for further screening of lead compounds.

药物成瘾和药物滥用严重损害人类健康并威胁社会公共安全，但在临床上仍缺乏可靠的治疗手段和药物，亟待研发新型高效的治疗药物。Ibogaine作为具有良好的抗成瘾活性的分子实体，对其进行结构改造和构效关系研究已成为该领域的研究热点。该类生物碱含有一个C3-取代的吖庚环并[4,5-b]吲哚核心骨架，其合成方法的研究可为相关类似物的合成提供可靠策略，对推动抗成瘾药物的发展具有重要意义。目前已有多种合成方法，但不对称合成策略的发展还十分有限。本项目以基于优势骨架导向的多样性合成(pDOS)理念为指导，选取iboga alkaloids三环骨架为优势骨架，拟从简单的色胺衍生物出发，通过不对称酸催化分子内Michael加成/重排/芳构化串联反应立体选择性地构建目标结构，并探索该方法在构建小分子库和伊博格生物碱的全合成中的应用，为构建高质量的小分子库和进行抗成瘾活性分子实体的筛选提供可靠策略。

本项目以抗成瘾活性天然产物伊博格碱等的共有骨架为目标，发展了手性磷酸催化含分子内Michael受体的吲哚衍生物发生分子内去芳构化Michael加成-重排-复芳构化串联反应构建吖庚环并[4,5-b]吲哚结构的方法。探索了不同手性磷酸以及底物的不同取代基对该反应的影响，实现了70%的产率，以及61%的ee，虽然离理想效果还有一段距离，但取得的了明显进展。通过对吖庚环并[4,5-b]吲哚结构化合物库的虚拟筛选，发现我们所合成的吖庚环并[4,5-b]吲哚结构中有大量与阿片受体能够很好结合的化合物，这赋予了原项目设计的合成方法更重要的意义。.我们还探索了其他酸或碱催化构建天然产物核心骨架的串联反应及其在天然产物全合成中的应用。发展了酸催化半缩酮化-脱水-[3+3]环加成串联反应，合成了一系列多环缩酮类化合物，且用此方法完成了天然产物Hyperaspidinols A-B的全合成。我们从间苯三酚衍生物以及α-亚甲基-γ-羟基酮化合物出发，以对甲苯磺酸为催化剂，催化α-亚甲基-γ-羟基酮化合物发生分子内半缩酮化-脱水形成α-亚甲基环状氧鎓中间体，该中间体与富电子间苯三酚衍生物或1,3-环己二酮衍生物发生形式[3+3]-环加成，高效合成了一系列四氢呋喃并色烷衍生物；当适当调节前体化合物的官能团后，分别以关键步骤中90%和92%（10:1非对映选择性）的产率完成了天然产物Hyperaspidinol A和Hyperaspidinol B的全合成。另外，我们发展了弱碱醋酸钠催化烯酮发生仿生原位异构-逆电子需求杂Diels-Alder串联反应合成Ericifolione及其同系物，从Syncarpic acid出发，只需要两步反应，合成方法十分高效。这两个仿生串联反应的成功实施，为多环缩酮类天然产物和衍生物的合成提供了非常简便的手段，为这类结构的活性研究创造了可能性。.此外，基于对含吲哚结构的化合物以及含氟有机物的研究兴趣，我们还利用α,α-二氟代-β-酮酸原位脱羧对未保护的靛红进行亲核加成，在无金属催化剂参与条件下合成3-二氟烷基-3-羟基-2-吲哚酮结构。这为有机氟烷基取代的吲哚酮类结构的合成提供了便利可靠的合成手段，并为其活性和应用研究打下基础。