并环吲哚的催化不对称构建及其在合成中的应用研究

Annulated indoles, fused at the C2- and C3-position, are key structural motifs in many natural products and pharmaceutically active substances. Organocatalytic domino reaction and multistep one-pot synthesis could enantioselectively construct the annulated indolic frameworks through a single-pot tandem operation. As a result, they offer promising approaches for the direct access of these polycyclic compounds. However, complex prefunctional process of indole precursors and restricted exploration of nucleophilicity of indoles currently led to limited reaction type and product diversity. Based on all these considerations, we shall develop the novel synthetic strategies planned around versatile acceptors. A wide range of readily available functionalised accepters shall be employed to construct polycyclic indole structures as following: chromenoindoline, indolo[2,3-b]quinoline, pentacyclic indole framework containing benzazepine, cyclohepta[b]-indole, tetrahydropyrano[3,4-b]indole (THPI). At the same time, we shall try to build up the core structures of Communesin alkaloid, Perophoramidine and prepare the tetracyclic analogue of antitubercular agent employing these novel domino reactions as the key step. Furthermore, we shall switch the role of indole and establish a one-pot, straightforward synthetic access to tetrahydro-β-carboline utilizing indole motif as the electrophile. As a result, we shall make attempt to obtain the potent tyrosine-kinase inhibitor employing the resulting compound after simple modification. We expect that all these novel asymmetric cyclization reactions shall greatly expand the corresponding synthetic strategy, creating more polycyclic indole compounds without involving tedious process for prefunctionalising indoles.

手性[2,3]-并环吲哚是一种重要的有机结构单元，有机催化的串联反应或者多步一锅转化经过一锅反应即完成并环的构建，为这类化合物的合成提供了一种新思路。本项目将设计一系列容易制备的官能化受体，在有机小分子催化下发展新不对称合成方法，构建色满并[2,3-b]吲哚啉、吲哚啉并[2,3-b]喹啉、含有苯并氮杂卓的并五环吲哚化合物、环庚烷并[b]吲哚、四氢吡喃并[3,4-b]吲哚等一系列多环化合物；并以此作为关键一步，合成Communesins类生物碱和Perophoramidine的结构片段以及抗结核药的类似物。此外，我们将转换吲哚的角色，引入亲电基团将吲哚转变为亲电受体，在此基础上发展四氢β-咔啉的构建方法并合成潜在的络氨酸激酶抑制剂。这些方法将有效避免吲哚前体复杂的官能化过程，进一步拓展并环化合物合成方法的类型，丰富合成产物的多样性。

手性2,3-并环吲哚是众多天然产物和药物分子的核心结构单元，因此它们的合成一直备受有机化学家关注。目前报道的方法主要以2-位或3-位官能化的吲哚为原料，然而这类官能化的吲哚前体通常不太容易制备；同时吲哚前体主要作为亲核试剂使用，其作为亲电试剂的方法鲜有报道；这两方面无疑限制了方法学的类型和产物的多样性。在本项目中，我们尝试利用简单的吲哚前体与官能化的受体发展合成方法；同时我们还尝试利用缺电子的吲哚受体与亲核试剂来构建并环吲哚；遗憾的是，经过大量的尝试，目前我们还未得到满意的结果。. 在此基础上，我们利用合成的官能化受体和各种类型的催化剂开展了由Michael加成引发的串联反应和不对称Michael加成的研究。我们利用官能化的邻羟基查尔酮为原料，在奎宁催化下与丙二腈发生串联反应，以中等程度的对映选择性构建了一系列2-氨基-3-氰基色烯。我们发现酸性添加剂能够有效提高反应的对映选择性。邻羟基官能化的对亚甲基醌也与丙二腈发生类似的串联反应，在方酰胺的催化下高对映选择性地转化为2-氨基-3-氰基-4-芳基色烯。在不对称Michael加成中，我们发现金鸡纳碱衍生的伯胺能有效地催化未活化的α,β-不饱和烯酮与硝基烷烃和1,3-环己二酮的加成反应。在硝基甲烷的Michael加成反应中，加入合适的碱显著提高反应活性，而对映选择性几乎保持不变。这说明酸和碱能够在同一个催化体系中有效共存。基于这一思路，我们发展了硝基甲烷与双烯酮的双Michael加成反应，专一性地合成了一系列反式环己酮，比早期的方法具有更高的效率和对映选择性。此外，我们还成功将α,β-不饱和酰基吡唑这一挑战性受体运用到Michael加成反应中，构建了一系列β-手性的羧酸衍生物。. 通过加入添加剂提高简单催化剂的催化性能，为不对称催化提供了一种新思路。可以让合成工作者把更多的精力由设计开发新催化剂转移到发展新反应中，推动不对称催化更快地发展。