内质网相关蛋白降解复合体成员HERP在卵巢癌中的作用

Ovarian cancer is one of the most common malignant tumor in female reproductive organ and is the most common cause for gynecological tumors. Despite active research progress, the mechanism of ovarian tumorigenesis remains elusive. Unfolded protein response (UPR) is an essential cellular pathway that maintains the endoplasmic reticulum (ER) homeostasis and cell survival. As an important part of UPR, endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) functions to eliminate misfolded protein in ER. It was reported in recent years that UPR and ERAD play significant roles in the development of many cancers but their roles in ovarian cancer is unclear. The aim of this proposal is to investigate the function of HERP, an important component of ERAD, in ovarian tumorigenesis. The study will not only shed light on the mechanism of ovarian cancer, but also provide insight into novel therapeutic target for ovarian cancer treatment.

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其癌症致死率占各类妇科肿瘤的首位。虽然对于卵巢癌的研究十分活跃，但其致癌机理仍不明确。未折叠蛋白反应（UPR）是细胞内维持内质网稳定和细胞存活的重要信号通路，内质网相关的蛋白降解通路（ERAD）是UPR的重要组成部分。近年研究表明，UPR和ERAD在癌症中起重要作用，但是其在卵巢癌发生中的作用并未阐明。我们计划研究ERAD中重要成员HERP在卵巢癌发生中的作用。本项目将具体研究HERP的表达与卵巢癌发生的相关性；HERP在卵巢癌细胞中如何调控ERAD；以及HERP在卵巢癌生存中的作用。本项目的研究不仅可以深化我们对于卵巢癌发生机制的理解，也可以为卵巢癌抗癌药物靶点提供新的思路。

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其癌症致死率占各类妇科肿瘤的首位。内质网相关的蛋白降解通路（ERAD）是降解错误折叠蛋白、维持细胞内稳态和存活的重要组成部分。利用公共癌症数据库及卵巢癌细胞系，我们发现ERAD中一个重要成员HERP在大部分卵巢癌病人样品及细胞中均高表达，并且其DNA拷贝数有所增加。除了卵巢癌，HERP在许多癌症中也有高表达，而HERP的表达量与这些病人的疾病无进展生存时间呈正相关。值得注意的是，HERP的表达量和癌症病人样品中同源重组修复缺陷程度呈负相关，提示HERP高表达可能促进DNA损伤修复。为了研究这一可能性，我们利用CRISRP-Cas9建立了HERP敲除细胞系，发现HERP敲除后细胞修复电离辐射造成的DNA损伤的速率下降，证实HERP可能通过促进DNA损伤修复从而提高细胞的的基因组稳定性，而HERP敲除可以提高细胞对DNA损伤的敏感性。我们的研究不仅从多维度分析了HERP在卵巢癌中的表达以及其对病人预后的影响，而且探索了HERP在其中的作用机制。此外，我们的研究还揭示了一个通过靶向HERP提高放疗及化疗敏感性的潜在的卵巢癌治疗策略。