P300/CBP介导调控神经病理性疼痛的表观遗传学研究

神经病理性疼痛是医学领域的挑战性研究课题，神经系统出现以基因表达改变等为特征的可塑性变化是神经病理性疼痛长期持续，难于治愈的主要原因。P300/CBP是一类基因转录过程中的辅激活因子，具有组蛋白乙酰转移酶的功能，可能通过乙酰转移酶表观遗传学机制调控多种疼痛相关基因的表达。本研究通过构建大鼠CCI神经病理性疼痛模型，观察神经病理性疼痛大鼠脊髓和背根神经节组蛋白乙酰化状态以及HAT和HDAC活性变化规律，探讨P300/CBP与转录因子CREB、AP-1和NF-κB的关系及其乙酰转移酶作用对下游疼痛基因转录的影响，从而进一步研究P300/CBP介导的组蛋白乙酰化表观遗传学调控机制在神经病理性疼痛中的作用，以助发现神经病理性疼痛治疗新的靶点。

E1A结合蛋白（E1A-binding protein, p300）和CREB结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）是一类基因转录过程中的辅激活因子，具有组蛋白乙酰转移酶功能，可能通过组蛋白乙酰化表观遗传学机制调控多种疼痛基因的表达。本项目通过构建大鼠坐骨神经慢性缩窄伤模型，验证了P300/CBP在神经病理性疼痛中的作用，得到了以下结果：大鼠神经损伤后脊髓P300/CBP与神经病理性疼痛的发展有直接联系；P300/CBP通过组蛋白乙酰转移酶作用介导上调环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2, COX-2)基因，胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）基因和酪氨酸激酶B (Tyrosine-related kinase B, TrKB)基因等疼痛相关基因表达，可能是它们参与神经病理性疼痛发病的重要作用机制；P300/CBP对下游基因存在基因特异性的调控作用，不同的下游基因可能分别或同时受到P300和CBP的调节。通过该课题研究，我们首次证实P300/CBP可能是神经病理性疼痛治疗的靶点。在该课题资助下，我们已发表7篇研究论文（5篇SCI收录，2篇EI收录）并获得国家自然科学基金青年-面上连续项目资助 (项目号：81370027)。