免疫抑制受体CD305参与Treg免疫抑制功能缺陷介导系统性红斑狼疮发病的新机制

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a serious common and frequently encountered autoimmune disease that threatens human's health. Studies have shown that the number and/or functional defects of regularly T cells (Treg) is closely related to the development of SLE. As an immune inhibitory receptor, CD305 is found to be upexpressed especially in Treg cells of SLE patients, and the increased expression of CD305 in Treg cells could cause the down-regulation phosphorylation of signaling molecules LCK and ZAP70. Thus, we proposed a hypothesis that SLE may occur in the following processes: Firstly, CD305 upregulates in Treg cells in SLE patients; and then phosphorylation of LCK and ZAP70 are inhibited which further cause defects in Treg function; Treg dysfunction leads to abnormal activation of effector T cells which ultimately promote the development of SLE. Therefore, we intend to make use of in vitro model to confirm "CD305-LCK/ZAP70" signal is involved in Treg dysfunction, which may be one of the important mechanisms for the pathogenesis of SLE, and further observe the therapeutic effect of CD305 knocked down Treg cells in SLE mice. This study not only has important implications for improving SLE pathogenesis research, but also provide new ideas for the treatment of SLE from the perspective of immune regulation.

系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重危害人类健康的自身免疫性疾病。研究表明：SLE的发生与调节性T细胞(Treg)的数量和/或功能缺陷密切相关。CD305分子是一种免疫抑制性受体，本课题组前期研究发现CD305在SLE患者Treg细胞显著上调；并初步证实CD305表达升高可造成Treg细胞磷酸化信号分子LCK、ZAP70水平降低。由此我们推测SLE发生可能按如下过程进行：CD305在Treg细胞表达上调；活化信号LCK等受到抑制；进一步引起Treg功能缺陷；效应性T细胞异常活化；最终促进SLE的发生发展。因此，我们拟利用体外模型证实“CD305-LCK/ZAP70”通路是Treg免疫抑制功能缺陷导致SLE发病的重要机制之一，并进一步利用小鼠体内实验观察下调Treg细胞CD305对SLE小鼠的治疗作用。本研究对完善SLE发病机制具有重要意义，还可以从免疫调节的角度为SLE治疗提供新的思路。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重危害人类健康的自身免疫性疾病。研究表明：SLE的发生与调节性T细胞(Treg)的数量和/或功能缺陷密切相关，Treg细胞功能失衡在SLE的发病中可能起到非常重要的作用。本研究主要通过观察免疫抑制性受体CD305在SLE患者Treg细胞中的表达情况，并研究SLE中CD305异常是否与Treg细胞功能失衡有关，并进一步探讨其调控Treg细胞功能的分子机制，以期进一步阐明SLE的发病机制，为系统性红斑狼疮的免疫治疗提供新的思路。CD305分子是一种免疫抑制性受体，本研究发现我们的实验结果发现，CD305分子在外周血各细胞亚群均有表达，以单核细胞表达最高，依次是B细胞、T细胞和树突状细胞。SLE 患者Treg 细胞数量并未出现显著降低，但其功能存在缺陷。进一步研究发现SLE患者的Treg细胞表面CD305分子的表达较健康对照相比显著上调，提示在SLE患者Treg细胞数量不变的情况下，CD305分子可能通过负性调控机制参与了Treg细胞免疫抑制功能缺陷的发生，进而促进了SLE的发生发展。下调CD305分子后，Treg细胞的增殖抑制功能显著增强，IL-10分泌水平也显著增加。Western结果显示，下调CD305分子后，p-Zap70及p-LCK明显上调。而应用CD305单克隆抗体交联Treg细胞表面CD305分子后，Treg细胞的增殖抑制功能显著降低，IL-10分泌水平也显著降低，p-Zap70及p-LCK水平下调。由此我们认为SLE发生可能按如下过程进行：CD305在Treg细胞表达上调；活化信号Zap70、LCK等受到抑制；进一步引起Treg功能缺陷；效应性T细胞异常活化；最终促进SLE的发生发展。本研究对完善SLE发病机制具有重要意义，还可以从免疫调节的角度为SLE治疗提供新的思路。