多功能聚乳酸基纳米药物的分子设计、超重力法制备及抗肿瘤疗效研究

From the levels of molecular designing and synthesis process to fabricate multifunctional polymer nanodrugs is a promising way to improve targeting ability, treatment efficiency and side effect of clinical anti-cancer drugs. In this work, by designing and synthesizing a series of functional PLA-based copolymer including P(LA-co-CA)-DEA (pH-sensitive release, "proton sponge effect"), P(LA-co-CA)-MPEG (long-term circulation), P(LA-co-CA)-PEG-RGD (targeting ability) and P(LA-co-CA)-FITC (fluorescence labelling), we demonstrate a simple solution to address challenges above. The clinical anti-cancer drugs of paclitaxel, camptothecin and doxorubicin will be chosen as model drugs to encapsulate in PLA-based nanodrugs by module assembly and high gravity antisolvent technology, and the influence of various module proportion and process parameter of high gravity will be characterized for providing theory and science basis for applying this nanodrugs in anticancer drug delivery.

在分子设计与制备工艺水平上构建多功能聚合物纳米药物制剂是解决目前临床抗肿瘤药物对肿瘤组织的选择性差，疗效低、毒副作用大的关键科学问题。本课题旨在通过设计、合成一系列在纳米抗肿瘤制剂中起到特定功能的生物相容、生物可降解的聚乳酸基共聚物P(LA-co-CA)-DEA(pH响应释药性、"质子海绵效应")、P(LA-co-CA)-MPEG(长效循环性)、P(LA-co-CA)-PEG-RGD(靶向性)和P(LA-co-CA)-FITC(荧光性)，并针对临床中普遍使用的抗肿瘤药物(紫杉醇、喜树碱、阿霉素)，采用功能模块组装的模式，通过超重力反溶剂法制备成聚合物纳米药物制剂，实现抗肿瘤药物所需具备的多功能化特征。详细研究不同功能模块组成及超重力反溶剂工艺参数对纳米制剂的粒度分布、稳定性、pH响应释药性、靶向性、抗肿瘤疗效的影响机制，构筑相关联数学模型，为纳米制剂的应用提供理论基础和科学依据。

生物降解聚酯类聚合物(PLA、PCL和PLGA)纳米粒子以其高效的载药能力和优良的生物安全性而被广泛的应用于多种纳米药物缓控释制剂的研制中。但是，由于此类聚合物体内降解周期长、聚合物链段疏水性强，导致载有药物的聚合物纳米粒子的药物释放率低、水相稳定性差，大大限制了其作为纳米药物载体的应用范围。本课题通过设计合成一系列功能化的聚乳酸基共聚物P(LA-co-CA)、P(LA-co-CA)-g-MPEG和P(LA-co-CA)-g-PEG-cRGD，利用功能聚合物模块组装的方法，创制出一种新型的聚乳酸基纳米药物载体(NanoPLA)平台，并将其应用于目前临床广谱的抗肿瘤药物(多西紫杉醇和阿霉素)的细胞内给药研究中。通过物理和生物学表征方法对载药聚合物纳米粒子的性能进行了详细研究，证明我们制备的载药聚合物纳米粒子具有高尺度纳米化(100-200nm)、高药物包封率(95%以上)、水相稳定分散、pH响应释药、高肿瘤细胞摄取率、细胞内含体逃逸“质子海绵效应”和高肿瘤细胞毒性等优良的性质，得到了一系列较好的研究成果。本课题的研究工作扩展了生物降解聚酯类聚合物纳米粒子作为纳米药物载体的结构设计原理和组装制备方法，为构建新型高效的聚合物抗肿瘤纳米药物制剂提供了理论基础。