髓样抑制性细胞对体液免疫反应的影响及机制研究

临床和实验数据均证实，肿瘤宿主体内体液免疫亢进，该免疫特征常会加速肿瘤生长。阐明荷瘤宿主体液免疫亢进的原因对了解体液免疫反应机理及临床肿瘤治疗均至关重要。我们前期实验发现，伴随肿瘤的生长宿主外周血及淋巴器官中会出现一群具有免疫调节功能的髓样抑制性细胞（MDSC），其含量与抗体水平存在正相关性。已知MDSC可通过多种途径抑制细胞免疫反应，但是与体液免疫的关系还不清楚。.本项目拟采用肿瘤细胞移植和化学致癌模型在体内深入研究MDSC与体液免疫的相关性；利用细胞分选技术、流式细胞技术在体外分析MDSC与B细胞之间的相互作用；利用抗体中和技术和各种基因缺陷小鼠探索MDSC与B细胞发生相互作用的可能机制。深入了解MDSC对体液免疫的调节作用将有利于找到新的肿瘤免疫治疗靶点，进一步为临床肿瘤治疗提供新思路。

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中的地位日益重要，已成为临床和基础肿瘤研究的热点之一。项目负责人前期致力于免疫调节细胞与肿瘤免疫之间的关联研究，其中最重要的发现有两点：第一，髓样抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）影响抗肿瘤免疫（J Immunother 2010;33:167-177）；第二，MDSC的功能受制于Th2细胞因子IL-4的表达时间和剂量（Gene Ther 2010;17:991-999）。提示MDSC可能与体液免疫及肿瘤免疫治疗疗效存在密切关系。本项目首先应用荷瘤动物模型探讨了MDSC对体液免疫反应的影响，在此基础上观察MDSC与肿瘤免疫治疗疗效的相关性。结果如下。（一）同正常鼠相比，荷瘤鼠的抗体产生能力明显增强。将荷瘤鼠体内的MDSC清除后，增强的抗体反应消失。进一步实验表明，肿瘤诱导的MDSC能够促进B细胞的活化、增殖和存活。并且，两者之间的作用不依赖于细胞直接接触。这些结果表明，荷瘤鼠体内的体液免疫反应不是缺陷而是增强，其机制可能与MDSC的辅助有关，阻断该群细胞的产生或抑制该群细胞的功能对肿瘤的治疗有潜在的应用价值。（二）近年来，免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后肿瘤治疗的第四种方式。该部分研究以转移性肾癌患者为对象，以细胞因子诱导的杀伤（cytokine-induced killer, CIK）细胞治疗为手段，观察CIK细胞治疗转移性肾癌的疗效，并探讨MDSC在其中所起的作用。在所观察的29例转移性肾癌患者中，完全缓解0例，部分缓解4例（13.8%），疾病稳定18例（62.1%），进展7例（24.1）。截止末次随访日期，20例（69.0%）患者已生存14.8到41.4月（中位随访时间20.2月），1年生存率为82.8%（24/29）。外周血检查显示，CIK细胞回输之前几乎所有患者中MDSC水平均较健康人高，而CIK细胞回输后该群细胞的比例显著降低。亚组分析结果表明，治疗前外周血中MDSC水平越低的患者，CIK细胞治疗疗效越好，其预后也越好。这些结果显示，CIK细胞治疗可作为转移性肾癌的治疗选择之一，MDSC可能是预测其疗效的细胞标志。