Miz-1与β-Catenin/LEF1相互作用调控Wnt信号通路的机理研究

Wnt is a secreted glycoprotein, which plays critical roles in embryogenesis and tumorigenesis through autocrine and paracrine secretions. β-catenin is a pivotal effector of the canonical Wnt pathway. When the Wnt signalling is turned on, the cytoplasmic β-catenin can be translocated into the nucleus and activate specific target genes in conjunction with trancription fator LEF or TCF. Our previous preliminary work identified both β-catenin and LEF1 as interaction proteins of Miz-1. In this study, we will further investigate the molecular mechanism and the biological function of the interactions between Miz-1 and β-catenin/LEF1: how they regulate expression of Wnt target genes and thus control cell growth in a coordinated manner; Furthermore, we will determine their potential roles in embryogenesis and tumorigenesiss. This project will hopefully reveal the critical functions of Miz-1 in regulating Wnt signaling and a novel manner by which Miz-1 regulates gene transcription through interacting with β-catenin and LEF1.

Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌和旁分泌在胚胎发育以及肿瘤发生中起重要作用。β-catenin是经典Wnt信号通路中的关键效应蛋白，当Wnt信号通路被激活时，胞内游离的β-catenin可以进入细胞核与LEF或TCF转录因子结合调节基因的表达。我们的前期工作表明细胞转录因子Miz-1与β-catenin、LEF1蛋白分别存在相互作用。在此研究项目中，我们将进一步探索Miz-1与β-catenin/LEF1相互作用的分子机制，研究其相互作用的生物学功能：分析它们如何协同调控Wnt通路下游基因的表达，调控细胞增殖；并且，通过动物实验进一步观察Miz-1与β-catenin/LEF1 相互作用在胚胎发育和肿瘤发生中的重要作用。此研究项目将揭示Miz-1在Wnt信号通路中所起的作用，建立起Miz-1通过与β-catenin/LEF1相互作用执行其生理功能的新方式。

Wnt信号通路通过调控细胞的增殖，分化和迁移从而调节胚胎发育和组织稳态, 并在肿瘤发生过程中也起着重要的作用。我们和其他研究小组以往研究发现Dapper1（Dpr1）能促进Dishevelled（Dvl）的降解，并降低Wnt下游效应蛋白β-Catenin的稳定性，是一个重要的Wnt信号负调节因子。在这项研究中，我们首先发现Myc相互作用锌指蛋白1（MIZ1）能与β-Catenin相互作用，同时我们发现MIZ1能与Dpr1相互作用，而且这种相互作用减弱了Dpr1诱导Dvl2降解的能力，增强了β-Catenin的蛋白稳定性从而增强了Wnt信号。 具体机制上，我们发现当Wnt信号存在时、或者Dpr1或Dvl2高表达的情况下，MIZ1可以从细胞核向细胞质转移并消弱了Dpr1和Dvl2之间的相互作用。此外，我们发现MIZ1能逆转Dpr1对结肠癌Caco-2细胞的抗增殖作用, 并通过影响Wnt信号从而调控乳腺癌细胞MDA-MB-231及BT-549的增殖。综上，我们的研究结果建立一个通过MIZ1-Dpr1-Dvl 调控Wnt信号的新的轴线, 我们的研究也发现了MIZ1在肿瘤发生的新功能，为新抑癌药物的开发提供科学依据。