Alpha突触核蛋白调节的NLRP3炎症小体在MPTP/p帕金森症模型中的研究

The neuroinflammation mediated by activated microglia play a important role in the initiation and progression of Parkinson's disease (PD). For the moment, there are many mechanisms concern with the activation of microglia, and the activation by NLRP3 inflammasome is very important among those. However, there is no report concernd with the reletionship between NLRP3 inflammasome and PD. Recently, in MPTP/p mouse model we found that NLRP3 inflammasome was activated in midbrain and IL-1b was upregulated. Furth more, we also found that alpha-synuclein could downregulate miR-7 and activate NLRP3 inflammasome in microglia. Therefore, we plan to study the mechanisms about the activation of NLRP3 inflammasome by alpha-synuclein and illuminate the significance of neuroinflammation mediated by NLRP3 inflammasome in the initiation and progression of PD.

脑内小胶质细胞的活化及其介导的神经炎症在PD发生、发展中具有十分重要的作用。对于小胶质细胞活化的机制目前已有诸多报道，而NLRP3炎症小体正是调节其活化的一种重要途径。但是，迄今尚无NLRP3炎症小体与帕金森症的相关性研究。申请者前发现MPTP/p帕金森症小鼠中脑NLRP3炎症小体显著活化、IL-1b的水平显著升高；新近还发现alpha-synuclein可以降低小胶质细胞内miR-7的表达并活化NLRP3炎症小体，进而对小胶质细胞产生激活作用。因此，本项目拟在原有工作基础上，应用多种基因工程鼠，在整体、细胞和分子水平研究、阐明alpha-synuclein调节NLRP3炎症小体及其介导的神经炎性反应的机制，揭示炎症小体介导的神经炎症在PD发生、发展中的作用。

Alpha-突触核蛋白是一种主要在在脑内表达的功能尚未完全了解的突触蛋白。根据报道，Alpha-突触核蛋白能够激活单核细胞内的Nod样受体蛋白3炎症小体（NLRP3）。但是作为帕金森病主要病理学特征的Alpha-突触核蛋白是否能够激活小胶质细胞内的NLRP3炎症小体进而诱发神经炎症尚不清楚。在本项目研究中，我们发现患有帕金森病的患者血中的NLRP3炎症小体处于激活状态，同时在制备的帕金森病模型小鼠的中脑发现存在激活的NLRP3炎症小体。我们进一步证明Alpha-突触核蛋白是通过内吞方式进入到小胶质细胞，继而导致溶酶体功能损伤释放组织蛋白酶B激活NLRP3炎症小体。通过使NLRP3炎症小体重要组分蛋白caspase-1功能缺失，可以显著降低Alpha-突触核蛋白过表达所导致的小胶质细胞激活以及中脑的多巴胺能神经元丢失。我们还首次发现NLRP3是miR-7的靶基因。通过过表达miR-7可以抑制NLRP3炎症小体的激活，而anti-miR-7则可以促进NLRP3炎症小体的激活。综上所述，我们的研究证明了在PD的发生中miR-7与NLRP3炎症小体所致神经炎症之间的直接联系, 此外，我们证明了Alpha-突触核蛋白激活NLRP3炎症小体的分子机制。这些发现将会给PD的治疗带来新的启示，有可能发展出新的PD治疗策略。