遗传性神经系统发作性疾病的致病基因定位、克隆与功能机制研究

遗传性神经系统发作性疾病是一大类特发性临床综合征，包括特发性癫痫（Idiopathic epilepsy）、发作性运动诱发性运动障碍（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD）、家族性偏瘫性偏头痛（Familial hemiplegic migraine, FHM）等，与遗传因素具有紧密联系。前期工作中，我们在国内较早地开始了对遗传性神经系统发作性疾病家系的收集和DNA样本的采集，建立了基因诊断平台，利用收集的遗传资源定位了两个新的致病基因位点。本项目，在前期工作基础上，拟采用单核苷酸多态（SNP）连锁分析芯片、全基因外显子组测序、全基因组拷贝数变异（Copy number variation, CNV）芯片等先进技术定位、克隆遗传性神经系统发作性疾病的致病基因；采用分子遗传学、神经分子生物学等先进技术在细胞水平和转基因小鼠水平探讨相关致病基因。

本项目聚焦于新的遗传性神经系统发作性疾病致病基因定位与克隆、新致病基因的功能机制研究及遗传性神经系统发作性疾病临床数据及生物样本库的建立等方面；应用“LEC”策略成功克隆了PKD的首个致病基因—PRRT2，该案例是连锁分析技术结合外显子测序技术克隆致病基因的又一典范，揭秘了PKD的遗传背景；应用“HEC”策略成功克隆了AR-SCA的新致病基因—CHIP、UBA5，证实泛素系统与类泛素系统与SCA发病密切相关；对新致病基因PRRT2、CHIP及UBA5进行了功能研究，初步探讨了其发病机制，可为后续治疗靶点选择及药物开发等提供线索；对多中心的PKD患者进行了基因型-表型相关性研究，提出了PRRT2相关发作性疾病（PRPDs）临床新概念；对多中心的SCA患者进行了系统的基因修饰作用研究，这些结果可部分解释这类疾病临床异质性成因；通过多中心收集遗传性神经系统发作性疾病病例，建立了生物样本库，为我国保存了珍贵的遗传病资源，为后续研究奠定了基础。